Síndrome de Leigh

Síndrome de Leigh – Definição

A Síndrome de Leigh ou Doença de Leigh é um distúrbio neurometabólico hereditário raro, caracterizado pela degeneração do sistema nervoso central (cérebro, medula espinhal e nervo óptico), o que significa que ele gradualmente perde sua capacidade de funcionar adequadamente.

A síndrome de Leigh é uma doença neurodegenerativa hereditária rara

Crianças com síndrome de Leigh (doença de Leigh) herdam um gene ou alteração mitocondrial que causa a morte das células do sistema nervoso. Esta rara doença mitocondrial causa convulsões, atrasos no desenvolvimento, problemas cardíacos e dificuldades respiratórias. Às vezes afeta adultos. Os tratamentos podem aliviar os sintomas, mas não há cura para essa condição fatal.

Síndrome de Leigh – O que é

A Síndrome de Leigh, comumente referida como Doença de Leigh, é uma doença neurometabólica rara, que é um distúrbio que impede que as células do sistema nervoso central produzam energia.

É um tipo de doença mitocondrial. A condição é fatal, com a maioria das crianças falecendo aos 3 anos de idade. Em casos raros, a condição se desenvolve durante a adolescência ou a idade adulta.

As células são incapazes de produzir energia para crescer e amadurecer porque são incapazes de converter nutrientes da corrente sanguínea em uma forma de energia que pode ser usada pela célula como combustível.

Como as células são incapazes de produzir energia para crescer e se manter, o esgotamento de energia se acumula e as células começam a se deteriorar e morrer.

Como a doença de Leigh ataca principalmente no momento do crescimento máximo – do nascimento à primeira infância – e como afeta o cérebro em um período vital de desenvolvimento, a doença é invariavelmente fatal.

A Síndrome de Leigh ou Doença de Leigh foi descoberta no início dos anos 1950 pelo Dr. Denis Leigh, e naquela época era chamada de doença “mortal”, devido à sua prevalência de fatalidades entre os muito jovens.

É caracterizada por uma falha rápida do corpo, juntamente com convulsões e perda de coordenação.

A doença também pode ocorrer durante o adolescente ou nos primeiros anos da vida adulta, mas quando o faz, é então denominada encefalomielopatia necrosante subaguda.

A tendência para a disfunção celular é considerada por muitos especialistas médicos como sendo herdada no lado materno, e descobriu-se que ela está ligada à mutação do DNA celular, o material genético de uma célula que é passada para células recém-criadas.

Na neurologia, uma área da medicina que estuda o cérebro e o sistema nervoso, a doença de Leigh é classificada como uma das formas mais graves de doenças mitocondriais conhecidas causadas por mitocôndrias celulares defeituosas – a parte da célula que produz energia.

Existem outras formas menos letais, dependendo de como a produção de energia das células é afetada.

Grupos menores de células com material genético anormal podem existir, produzindo formas mais leves de doença mitocondrial, uma vez que um número maior de células produtoras de energia normais pode atenuar a gravidade da doença. Ambas as células nervosas e musculares estão particularmente sujeitas à doença mitocondrial, devido às suas altas necessidades energéticas, e a condição causada pela deterioração das células da fibra muscular é conhecida como miopatia mitocondrial.

A Síndrome de Leigh ou Doença de Leigh é, na verdade, uma síndrome, na medida em que afeta tanto os músculos quanto o cérebro, e também é chamada de encefalomiopatia mitocondrial.

Não há cura conhecida para a doença e o tratamento depende da sua gravidade.

Suplementos alimentares foram tentados em um esforço para ajudar a substituir as substâncias necessárias ao organismo que não podem ser produzidas pelas células afetadas.

Formas combinadas de enzimas naturais e aminoácidos – como os suplementos de creatina, L-carnitina e co-Q10 – têm sido usadas e, embora não tenham sido comprovadas melhorias na doença mitocondrial, acredita-se que sejam benéficas.

Síndrome de Leigh – Descrição

Síndrome de Leigh

Descrita pela primeira vez em 1951, a síndrome de Leigh geralmente ocorre entre as idades de três meses e dois anos. A doença piora rapidamente; os primeiros sinais podem ser a perda do controle da cabeça, baixa capacidade de sucção e perda de habilidades motoras previamente adquiridas, ou seja, o controle de determinados grupos de músculos. Perda de apetite, vômitos, convulsões, irritabilidade e/ou choro contínuo podem acompanhar esses sintomas. À medida que o distúrbio piora, outros sintomas como problemas cardíacos, falta de tônus muscular (hipotonia) e fraqueza generalizada podem se desenvolver, bem como acidose lática, uma condição na qual o corpo produz muito ácido lático. Em casos raros, a síndrome de Leigh pode começar no final da adolescência ou no início da idade adulta e, nesses casos, a progressão da doença é mais lenta do que a forma clássica.

O distúrbio geralmente ocorre em três estágios, o primeiro entre oito e 12 meses envolvendo vômitos e déficit de crescimento, o segundo na infância, caracterizado por perda da capacidade motora, problemas oculares e irregularidade respiratória. A terceira fase ocorre entre dois e 10 anos de idade e é caracterizada por hipotonia e dificuldades de alimentação.

Na maioria dos casos, a síndrome de Leigh é herdada como um traço genético autossômico recessivo. No entanto, herança recessiva ligada ao cromossomo X, autossômica dominante e mitocondrial também pode ocorrer. Acredita-se que vários tipos diferentes de defeitos enzimáticos genéticos causem a síndrome de Leigh, o que significa que o distúrbio pode ser causado por enzimas defeituosas, as proteínas produzidas pelo corpo para acelerar as reações bioquímicas necessárias para sustentar a vida.

Comumente conhecida como doença de Leigh, a síndrome de Leigh também é conhecida como encefalopatia necrotizante de Leigh, encefalopatia necrosante de Leigh e encefalopatia necrosante subaguda.

Quando ocorre na adolescência e na idade adulta, pode ser chamada de encefalomielopatia necrotizante subaguda de início na idade adulta.

Síndrome de Leigh – Doença

Síndrome de Leigh

A doença de Leigh é progressiva e começa na infância entre as idades de três meses e dois anos.

Em raras ocasiões, a doença de Leigh pode ocorrer em adolescentes ou adultos.

A doença pode ser causada por mutações no DNA mitocondrial ou por deficiências de uma enzima chamada “piruvato desidrogenase”.

Os sintomas da doença geralmente progridem rapidamente, com os primeiros sinais sendo potencialmente de baixa capacidade de sucção e perda de habilidades motoras e controle da cabeça.

Os sintomas também podem incluir vômitos, perda de apetite, choro contínuo, irritabilidade e atividade convulsiva.

Conforme a doença progride, os sintomas podem incluir falta de tônus muscular, fraqueza generalizada, bem como episódios de acidose láctica.

A acidose láctica pode levar a um comprometimento do funcionamento renal e respiratório da pessoa.

Síndrome de Leigh – Distúrbio Genético

Síndrome de Leigh

A síndrome de Leigh é um distúrbio neurometabólico genético raro.

É caracterizada pela degeneração do sistema nervoso central (isto é, cérebro, medula espinal e nervo óptico).

Os sintomas da síndrome de Leigh geralmente começam entre as idades de três meses e dois anos, mas alguns pacientes não exibem sinais e sintomas até vários anos depois.

Os sintomas estão associados à deterioração neurológica progressiva e podem incluir perda de habilidades motoras previamente adquiridas, perda de apetite, vômitos, irritabilidade e/ou atividade convulsiva.

À medida que a síndrome de Leigh progride, os sintomas também podem incluir fraqueza generalizada, falta de tônus muscular (hipotonia) e episódios de acidose láctica, que podem levar ao comprometimento da função respiratória e renal.

Vários defeitos enzimáticos geneticamente determinados podem causar a síndrome, inicialmente descrita há mais de 60 anos.

A maioria dos indivíduos com a síndrome de Leigh apresenta defeitos na produção de energia mitocondrial, como a deficiência de uma enzima do complexo mitocondrial da cadeia respiratória ou do complexo piruvato desidrogenase.

Na maioria dos casos, a síndrome de Leigh é herdada como um traço autossômico recessivo.

Síndrome de Leigh – Causas

Síndrome de Leigh

A síndrome de Leigh pode ser causada por mutações em um dos mais de 75 genes diferentes. Nos humanos, a maioria dos genes é encontrada no DNA do núcleo da célula, chamado DNA nuclear. No entanto, alguns genes são encontrados no DNA em estruturas especializadas na célula chamada mitocôndria. Este tipo de DNA é conhecido como DNA mitocondrial (mtDNA).

Enquanto a maioria das pessoas com síndrome de Leigh tem uma mutação no DNA nuclear, cerca de 20% têm uma mutação no mtDNA.

A maioria dos genes associados à síndrome de Leigh está envolvida no processo de produção de energia nas mitocôndrias.

As mitocôndrias usam o oxigênio para converter a energia do alimento em uma forma que as células podem usar através de um processo chamado de fosforilação oxidativa. Cinco complexos protéicos, compostos de várias proteínas cada, estão envolvidos nesse processo. Os complexos são denominados complexo I, complexo II, complexo III, complexo IV e complexo V. Durante a fosforilação oxidativa, os complexos proteicos dirigem a produção de adenosina trifosfato (ATP), a principal fonte de energia da célula, através de um passo-a-passo. transferência de partículas carregadas negativamente chamadas elétrons.

Muitas das mutações genéticas associadas à síndrome de Leigh afetam proteínas nesses complexos ou interrompem sua montagem. Essas mutações reduzem ou eliminam a atividade de um ou mais desses complexos, o que pode levar à síndrome de Leigh.

Rompimento do complexo I, também chamado de NADH: oxiquedutase oxiquinona, é a causa mais comum da síndrome de Leigh, responsável por quase um terço dos casos da doença. Pelo menos 25 genes envolvidos na formação do complexo I, encontrados em DNA nuclear ou mitocondrial, foram associados à síndrome de Leigh.

O rompimento do complexo IV, também chamado de citocromo c oxidase ou COX, também é uma causa comum da síndrome de Leigh, subjacente a aproximadamente 15% dos casos.

Um dos genes mais frequentemente mutados na síndrome de Leigh é o SURF1. Esse gene, encontrado no DNA nuclear, fornece instruções para a produção de uma proteína que ajude a montar o complexo de proteínas COX (complexo IV). Este complexo, que está envolvido na última etapa da transferência de elétrons na fosforilação oxidativa, fornece a energia que será usada na próxima etapa do processo para gerar ATP. Mutações no gene SURF1 tipicamente levam a uma proteína SURF1 anormalmente curta que é quebrada nas células, resultando na ausência da proteína SURF1 funcional.

A perda desta proteína reduz a formação de complexos normais de COX, o que prejudica a produção de energia mitocondrial.

A mutação mais comum do mtDNA na síndrome de Leigh afeta o gene MT-ATP6, que fornece instruções para a produção de um pedaço do complexo V, também conhecido como complexo proteico da ATP sintase.

Usando a energia fornecida pelos outros complexos proteicos, o complexo ATP sintase gera ATP.

Mutações do gene MT-ATP6, encontradas em aproximadamente 10% das pessoas com síndrome de Leigh, bloqueiam a geração de ATP.

Outras mutaes de mtDNA associadas com a sdrome de Leigh diminuem a atividade de outros complexos de protea de fosforilao oxidativa ou levam a uma formao reduzida de proteas mitocondriais, todas as quais prejudicam a produo de energia mitocondrial.

Outras mutações genéticas associadas à síndrome de Leigh diminuem a atividade de um ou mais complexos de proteínas de fosforilação oxidativa ou afetam etapas adicionais relacionadas à produção de energia.

Por exemplo, a síndrome de Leigh pode ser causada por mutações em genes que formam o complexo piruvato desidrogenase ou coenzima Q10, ambos envolvidos na produção de energia mitocondrial.

Mutações em genes que dirigem a replicação do mtDNA ou a produção de proteínas mitocondriais também podem prejudicar a produção de energia mitocondrial.

Embora o mecanismo exato não seja claro, os pesquisadores acreditam que a fosforilação oxidativa prejudicada pode levar à morte celular devido à diminuição da energia disponível na célula.

Certos tecidos que requerem grandes quantidades de energia, como o cérebro, músculos e coração, parecem especialmente sensíveis à diminuição da energia celular.

A morte celular no cérebro provavelmente provoca as lesões características vistas na síndrome de Leigh, que contribuem para os sinais e sintomas da doença.

A morte celular em outros tecidos sensíveis também pode contribuir para as características da síndrome de Leigh.

Síndrome de Leigh – Sintomas

A Síndrome de Leigh ou Doença de Leigh é caracterizada pela degeneração do sistema nervoso central da pessoa, incluindo a medula espinhal, o cérebro e o nervo óptico.

Os sintomas que as pessoas com a experiência da doença estão associadas à deterioração neurológica progressiva e podem incluir a perda de habilidades motoras que haviam adquirido anteriormente.

A pessoa pode experimentar vômitos, perda de apetite, irritabilidade e convulsões. Como a doença de Leigh continua a progredir, a pessoa também pode experimentar falta de tônus muscular, fraqueza generalizada e episódios de acidose láctica que podem levar a deficiências renais e respiratórias.

Os sintomas da doença de Leigh geralmente se desenvolvem no primeiro ano de vida da pessoa. Em raras ocasiões, eles podem se desenvolver mais tarde na infância.

As crianças com a doença geralmente desenvolvem sintomas que incluem diminuição do tônus muscular, dificuldades de equilíbrio ou coordenação e vômitos.

Um dos principais motivos pelos quais os pais buscam atendimento médico para o filho em relação à doença de Leigh é porque o filho está passando por uma incapacidade de prosperar e crescer.

A criança irá eventualmente começar a ter convulsões, assim como acidose láctica e deficiências renais e respiratórias.

Algumas anormalidades oculares diferentes também estão associadas à doença de Leigh. A paralisia de alguns ou todos os músculos do olho de uma pessoa, conhecida como “Oftalmoplegia”, é comum, em combinação com a degeneração do nervo óptico, bem como a retinopatia pigmentar, um distúrbio que acabará por levar à cegueira.

Devido à incapacidade da célula de produzir ATP em pessoa com a doença de Leigh, seus tecidos não recebem reposição de energia suficiente e geralmente perecem. Por causa disso, danos irreversíveis podem acontecer, primeiro em células que requerem mais energia, como células cerebrais. Isso leva a deficiências mentais e atrasos no desenvolvimento.

Várias partes do cérebro da pessoa são afetadas pela falta de ATP e doença de Leigh, incluindo os gânglios da base da pessoa que auxiliam na regulação do desempenho motor; seu tronco cerebral, que controla funções como engolir, respirar, ouvir e ver; e seu cerebelo, que controla sua capacidade de equilíbrio e seus movimentos musculares voluntários.

Síndrome de Leigh – Diagnóstico

O diagnóstico da síndrome de Leigh geralmente é feito por avaliação clínica e uma variedade de testes.

Síndrome de Leigh – Tratamento

O tratamento mais comum para o distúrbio é a prescrição de tiamina ou vitamina B1. Isso pode resultar em uma melhora temporária dos sintomas e retardar ligeiramente o progresso da doença.

Os pacientes que não possuem o complexo enzimático piruvato desidrogenase podem se beneficiar de uma dieta rica em gorduras e pobre em carboidratos.

Para tratar a acidose láctica, também pode ser prescrito bicarbonato de sódio oral ou citrato de sódio. Para controlar a acidose láctica grave, a infusão intravenosa de tris-hidroxi-metil aminometano (THAM) pode ser benéfica. Ambos os tratamentos ajudam a reduzir os níveis de ácido anormalmente altos no sangue e o acúmulo de ácido lático no cérebro.

Se ocorrerem problemas oculares, o indivíduo com síndrome de Leigh pode se beneficiar do tratamento de um oftalmologista.

O tratamento também deve incluir assistência na localização de recursos de apoio para a família e o indivíduo com síndrome de Leigh.

Síndrome de Leigh – Prognóstico

O prognóstico para indivíduos com síndrome de Leigh clássica é ruim. A morte geralmente ocorre dentro de alguns anos, embora os pacientes possam viver até os 6 ou 7 anos de idade.

Alguns pacientes sobreviveram até meados da adolescência. As crianças que sobrevivem ao primeiro episódio da doença podem não se recuperar totalmente física e neurologicamente. Além disso, é provável que enfrentem surtos sucessivos de doenças devastadoras que acabam causando a morte.

Fonte: ghr.nlm.nih.gov/www.disabled-world.com/www.wisegeek.org/rarediseases.info.nih.gov/www.umdf.org/www.medlink.com/www.newcastle-mitochondria.com/www.thearclink.org/www.climb.org.uk