Síndrome de Wolfram

Síndrome de Wolfram – Definição

A síndrome de Wolfram é uma doença rara e progressiva caracterizada por diabetes mellitus de início na infância, atrofia do nervo óptico, perda auditiva, diabetes insípido e neurodegeneração.

Síndrome de Wolfram – O que é

A síndrome de Wolfram é uma doença hereditária rara que geralmente aparece na infância. Os primeiros sintomas incluem diabetes e problemas de visão, geralmente antes dos 15 anos.

Eventualmente ocorre degeneração do cérebro de uma pessoa. As perspectivas são fracas, mas a investigação e os ensaios clínicos oferecem esperança para novas opções de tratamento no futuro.

A síndrome de Wolfram é uma doença genética rara. É um distúrbio neurodegenerativo progressivo que danifica o cérebro e outros tecidos do corpo.

Uma série de sintomas geralmente aparece durante a infância e na idade adulta. Diabetes e alterações na visão antes dos 15 anos geralmente são os primeiros sintomas. Eventualmente, a função cerebral prejudicada pode levar à morte precoce.

Síndrome de Wolfram – Descrição

A síndrome de Wolfram é uma condição que afeta muitos sistemas do corpo.

As características marcantes da síndrome de Wolfram são níveis elevados de açúcar no sangue (glicose) resultantes da falta do hormônio insulina (uma condição chamada diabetes mellitus) e perda progressiva da visão devido à degeneração dos nervos que transportam informações dos olhos para o cérebro (um condição chamada atrofia óptica).

Pessoas com síndrome de Wolfram muitas vezes também apresentam disfunção da glândula pituitária que resulta em produção excessiva de urina (uma condição chamada diabetes insipidus), perda auditiva causada por alterações no ouvido interno (surdez neurossensorial), problemas no trato urinário, quantidades reduzidas do hormônio sexual testosterona em homens (hipogonadismo) ou distúrbios neurológicos ou psiquiátricos.

O diabetes mellitus é normalmente o primeiro sintoma da síndrome de Wolfram, geralmente diagnosticado por volta dos 6 anos de idade.

Quase todas as pessoas com síndrome de Wolfram que desenvolvem diabetes mellitus necessitam de terapia de reposição de insulina. A atrofia óptica costuma ser o próximo sintoma a aparecer, geralmente por volta dos 11 anos de idade. Os primeiros sinais de atrofia óptica são a perda da visão das cores e da visão lateral (periférica). Com o tempo, os problemas de visão pioram e as pessoas com atrofia óptica geralmente ficam cegas aproximadamente 8 anos após o início dos sinais de atrofia óptica.

No diabetes insipidus, a glândula pituitária, localizada na base do cérebro, não funciona normalmente. Essa anormalidade interrompe a liberação de um hormônio chamado vasopressina, que ajuda a controlar o equilíbrio hídrico do corpo e a produção de urina. Aproximadamente 70% das pessoas com síndrome de Wolfram têm diabetes insipidus.

A disfunção da glândula pituitária também pode causar hipogonadismo em homens. A falta de testosterona que ocorre com o hipogonadismo afeta o crescimento e o desenvolvimento sexual. Cerca de 65 por cento das pessoas com síndrome de Wolfram têm surdez neurossensorial que pode variar em gravidade, desde surdez que começa no nascimento até perda auditiva leve que começa na adolescência e piora com o tempo. Sessenta a 90 por cento das pessoas com síndrome de Wolfram têm problemas no trato urinário.

Problemas do trato urinário incluem obstrução dos dutos entre os rins e a bexiga (ureteres), uma bexiga grande que não consegue esvaziar normalmente (bexiga atonal de alta capacidade), interrupção da micção (dissinergia do esfíncter da bexiga) e dificuldade em controlar o fluxo de urina (incontinência).

Cerca de 60 por cento das pessoas com síndrome de Wolfram desenvolvem um distúrbio neurológico ou psiquiátrico, mais comumente problemas de equilíbrio e coordenação (ataxia), geralmente começando no início da idade adulta.

Outros problemas neurológicos experimentados por pessoas com síndrome de Wolfram incluem respiração irregular causada pela incapacidade do cérebro de controlar a respiração (apnéia central), perda do olfato (anosmia), perda do reflexo de vômito, espasmos musculares (mioclonia), convulsões, redução sensação nas extremidades inferiores (neuropatia periférica) e deficiência intelectual.

Os distúrbios psiquiátricos associados à síndrome de Wolfram incluem psicose, episódios de depressão grave e comportamento impulsivo e agressivo.

Existem dois tipos de síndrome de Wolfram com muitas características sobrepostas. Os dois tipos são diferenciados por sua causa genética. Além das características usuais da síndrome de Wolfram tipo 1 (descritas acima), os indivíduos com síndrome de Wolfram tipo 2 apresentam úlceras estomacais ou intestinais e sangramento excessivo após uma lesão.

A tendência a sangrar excessivamente combinada com úlceras normalmente leva a sangramento anormal no sistema gastrointestinal. Pessoas com síndrome de Wolfram tipo 2 não desenvolvem diabetes insípido.

Historicamente, a síndrome de Wolfram era fatal em meados da idade adulta devido a complicações decorrentes das diversas características da doença, como problemas de saúde relacionados ao diabetes mellitus ou problemas neurológicos. No entanto, com um melhor diagnóstico e tratamento, a esperança de vida aumentou.

Síndrome de Wolfram – Tipos

Síndrome de Wolfram

Os profissionais de saúde identificaram dois genes envolvidos na síndrome de Wolfram. Genes são sequências de DNA que carregam informações genéticas.

Pessoas com síndrome de Wolfram apresentam alterações (mutações) em seus genes.

Os profissionais de saúde classificam a síndrome de Wolfram com base nos genes afetados:

A síndrome de Wolfram tipo 1: é o resultado de uma mutação do gene WFS1.
A síndrome de Wolfram tipo 2: é o resultado de uma mutação do gene WFS2 (CISD2).

Para transmitir a síndrome de Wolfram, geralmente ambos os pais biológicos devem carregar a mesma mutação genética. Mas, em alguns casos, uma pessoa pode herdar a síndrome de Wolfram tipo 1 quando apenas um dos pais apresenta a mutação.

Quais são as quatro características mais comuns da síndrome de Wolfram tipo 1?

Os sintomas da síndrome de Wolfram tipo 1 podem variar de pessoa para pessoa. Mas muitas vezes eles aparecem em uma ordem previsível durante a infância e a adolescência.

Esta é a sequência típica e a idade média em que os sintomas aparecem:

Diabetes mellitus (6 anos): O diabetes mellitus é um problema com a capacidade do seu corpo de absorver o açúcar (glicose) dos alimentos que você ingere. Normalmente, o pâncreas produz insulina, que ajuda as células a absorver açúcares (glicose) da corrente sanguínea. Se você não produzir insulina suficiente ou se suas células não responderem à insulina, o açúcar no sangue pode subir muito. O diabetes relacionado à síndrome de Wolfram é semelhante ao diabetes tipo 1, mas não é uma doença autoimune. Os sintomas do diabetes incluem micção frequente, aumento da sede, visão turva e perda de peso inexplicável.
Atrofia óptica (11 anos): A atrofia óptica é a degeneração do nervo óptico, que transporta sinais dos olhos para o cérebro. Os sintomas incluem visão periférica (lateral) turva, embotada ou reduzida.
Perda auditiva neurossensorial (13 anos): A perda auditiva neurossensorial ocorre devido a danos no ouvido interno. Esse tipo de perda auditiva geralmente piora à medida que envelhecemos e pode levar à surdez.
Diabetes insípido (14 anos): O diabetes insípido não está relacionado ao diabetes mellitus. É um problema com a produção de um hormônio antidiurético que controla a quantidade de água na urina (xixi). Pessoas com diabetes insípido apresentam grandes quantidades de urina aquosa. Esse excesso de micção pode causar desidratação, distúrbios eletrolíticos, fraqueza, boca seca e prisão de ventre.

Um nome desatualizado para a síndrome de Wolfram é DIDMOAD.

Esta sigla incorpora os sintomas principais:

Diabetes insípido (DI).
Diabetes mellitus (DM).
Atrofia óptica (OA).
Surdez (D).

Síndrome de Wolfram – Causas

Síndrome de Wolfram

Variantes (também conhecidas como mutações) no gene WFS1 causam mais de 90% dos casos de síndrome de Wolfram tipo 1. Este gene fornece instruções para a produção de uma proteína chamada volframina, que regula a quantidade de cálcio nas células. Um equilíbrio adequado de cálcio é importante para muitas funções celulares diferentes, incluindo a comunicação entre células, a tensão (contração) dos músculos e o processamento de proteínas. A proteína volframina é encontrada em muitos tecidos diferentes, como pâncreas, cérebro, coração, ossos, músculos, pulmão, fígado e rins. Dentro das células, a volframina está localizada na membrana de uma estrutura celular chamada retículo endoplasmático, que está envolvida na produção, processamento e transporte de proteínas.

A função da Wolframin é importante no pâncreas, onde se acredita que a proteína ajude a processar uma proteína chamada pró-insulina no hormônio maduro insulina.

Este hormônio ajuda a controlar os níveis de glicose no sangue.

As variantes do gene WFS1 levam à produção de uma proteína volframina com função reduzida ou ausente. Como resultado, os níveis de cálcio nas células não são regulados e o retículo endoplasmático não funciona corretamente. Quando o retículo endoplasmático não possui volframina funcional suficiente, a célula desencadeia sua própria morte celular (apoptose). A morte das células do pâncreas, especificamente das células que produzem insulina (células beta), causa diabetes mellitus em pessoas com síndrome de Wolfram. A perda gradual de células ao longo do nervo óptico eventualmente leva à cegueira nos indivíduos afetados.

A morte de células em outros sistemas do corpo provavelmente causa vários sinais e sintomas da síndrome de Wolfram tipo 1.

Descobriu-se que uma certa variante no gene CISD2 causa a síndrome de Wolfram tipo 2. O gene CISD2 fornece instruções para a produção de uma proteína que está localizada na membrana externa das estruturas celulares chamadas mitocôndrias. As mitocôndrias são os centros produtores de energia das células.

A função exata da proteína CISD2 é desconhecida, mas acredita-se que ela ajude a manter as mitocôndrias funcionando normalmente.

A variante do gene CISD2 que causa a síndrome de Wolfram tipo 2 resulta em uma proteína CISD2 anormalmente pequena e não funcional. Como resultado, as mitocôndrias não são mantidas adequadamente e eventualmente se decompõem. Como as mitocôndrias fornecem energia às células, a perda de mitocôndrias resulta na diminuição da energia para as células.

As células que não têm energia suficiente para funcionar acabarão por morrer. Células com alta demanda de energia, como células nervosas do cérebro, olhos ou trato gastrointestinal, são mais suscetíveis à morte celular devido à energia reduzida. Não se sabe por que as pessoas com variantes do gene CISD2 apresentam úlceras e problemas hemorrágicos, além das características habituais da síndrome de Wolfram.

Algumas pessoas com síndrome de Wolfram não possuem uma variante identificada no gene WFS1 ou CISD2. A causa da doença nesses indivíduos é desconhecida.

Síndrome de Wolfram – Sintomas da síndrome de Wolfram tipo 1

Os sintomas menos comuns incluem:

Distúrbios hormonais: hipopituitarismo, baixo desejo sexual (hipogonadismo), atrasos no crescimento e atraso no início dos períodos menstruais.
Sintomas neurológicos: Problemas de movimento e coordenação (ataxia), demência, dores de cabeça, apneia central do sono, epilepsia e diminuição do paladar e do olfato.
Condições psiquiátricas: Depressão, ansiedade, ataques de pânico, alterações de humor e comportamento agressivo.
Anormalidades do trato urinário: infecções do trato urinário, incontinência urinária e esvaziamento incompleto da bexiga.

Síndrome de Wolfram – Sintomas da síndrome de Wolfram tipo 2

Os sintomas da síndrome de Wolfram tipo 2 são semelhantes aos do tipo 1, mas também podem incluir:

Sangramento anormal.
Úlceras gastrointestinais.

Pessoas com síndrome de Wolfram tipo 2 geralmente não têm diabetes insipidus ou problemas psiquiátricos.

Síndrome de Wolfram – Diagnóstico

Diagnosticar a síndrome de Wolfram pode ser um desafio. Os prestadores de cuidados de saúde podem diagnosticar condições individuais, mas não fazer a ligação entre elas. Freqüentemente, o diagnóstico ocorre após o desenvolvimento de vários sintomas.

Se o seu médico suspeitar da síndrome de Wolfram, ele recomendará testes genéticos. Este teste detecta mutações nos genes WFS1 e WFS2 (CISD2) e pode confirmar o seu diagnóstico.

Síndrome de Wolfram – Tratamento

Atualmente, não existem tratamentos padrão para interromper ou retardar a progressão da síndrome de Wolfram. O tratamento se concentra no controle dos sintomas relacionados. Por exemplo, os profissionais de saúde tratam o diabetes mellitus com insulina para ajudar a controlar os níveis de açúcar no sangue. Os aparelhos auditivos podem ajudar pessoas com perda auditiva.

Síndrome de Wolfram – Prevenção

Você não pode prevenir doenças genéticas como a síndrome de Wolfram.

Fonte: medlineplus.gov/www.sciencedirect.com/my.clevelandclinic.org/rarediseases.org/translational-medicine.biomedcentral.com/eyewiki.aao.org/www.uab.cat