Síndrome de Waardenburg

Síndrome de Waardenburg – Definição

A síndrome de Waardenburg (SW) é uma doença genética identificada pela associação de anormalidades de pigmentação, incluindo manchas despigmentadas na pele e no cabelo, olhos azuis (íris heterocromia) e perda auditiva neurossensorial.

A síndrome de Waardenburg abrange vários distúrbios hereditários diferentes, cujas principais características incluem pigmentação anormal, perda auditiva e uma sutil diferença nas características faciais.

A síndrome de Waardenburg é um grupo de condições genéticas caracterizadas por vários graus de perda auditiva e diferenças na coloração (pigmentação) dos olhos, cabelos e pele.

Sinais e sintomas podem variar dentro e entre as famílias.

As características comuns incluem surdez neurossensorial congênita; olhos azuis pálidos, olhos coloridos diferentes ou duas cores dentro de um olho; um topete branco (cabelo logo acima da testa); ou envelhecimento precoce do cabelo no couro cabeludo antes dos 30 anos de idade.

Várias outras características também podem estar presentes.

A síndrome de Waardenburg (SW) é classificada em 4 subtipos (tipos 1, 2, 3 e 4) com base no fato de certas características estarem presentes e a causa genética. Sabe-se que mutações em pelo menos 6 genes diferentes causam a síndrome de Waardenburg e podem ser herdadas de maneira autossômica dominante (mais comumente) ou autossômica recessiva.

O tratamento depende dos sintomas específicos presentes.

Síndrome de Waardenburg – O que é

A síndrome de Waardenburg é uma condição genética rara associada à surdez e alterações na pigmentação do cabelo, pele e olhos.

Há várias variantes diferentes nessa condição, envolvendo uma variedade de genes, incluindo a síndrome de Klein-Waardenburg e a síndrome de Shah-Waardenburg.

Na maioria dos casos, as pessoas com essa condição têm um histórico familiar de sintomas, embora algumas vezes possam ocorrer mutações espontâneas.

Em pessoas com síndrome de Waardenburg, os problemas estão relacionados ao desenvolvimento da crista neural, uma importante estrutura embrionária.

Muitas pessoas com essa condição têm uma estrutura facial incomum, com características como uma ponte nasal larga, baixa espessura do cabelo, olhos largos e assimetria facial.

Surdez ou perda auditiva em uma ou ambas as orelhas é outra característica marcante da síndrome de Waardenburg.

Algumas pessoas com esta condição podem ter olhos azuis pálidos ou muito brilhantes, enquanto outras têm heterocromia, na qual os olhos têm duas cores diferentes.

Uma faixa branca no cabelo é comum, assim como o envelhecimento precoce, e alguns pacientes têm manchas brancas ou descoloridas.

A síndrome de Waardenburg também pode ser acompanhada por defeitos intestinais, fissura labiopalatina e anormalidades da coluna vertebral, dependendo de quais genes estão envolvidos, embora essas variações sejam mais raras.

A síndrome de Waardenburg pode ser acompanhada por
anormalidades da coluna vertebral

A condição é nomeada em homenagem ao oftalmologista holandês do século 20 que a identificou depois de notar que variações incomuns na cor dos olhos estavam frequentemente associadas à perda auditiva em seus pacientes.

A pesquisa mostrou que esta síndrome parece ser uma característica dominante que abrange vários genes, caso em que as crianças muitas vezes herdam, mas têm uma apresentação ligeiramente diferente do que seus pais.

Como muitas doenças hereditárias, a síndrome de Waardenburg não é causada por nada que os pais tenham ou não tenham feito. Não pode ser curado, embora possa ser gerenciado.

Gestão pode incluir cirurgia para corrigir anormalidades físicas, juntamente com acomodações para a surdez e perda auditiva.

Pessoas com histórico familiar da doença podem querer encontrar um conselheiro genético antes de ter filhos para discutir os riscos potenciais e receber uma avaliação completa.

A gravidade da síndrome de Waardenburg pode variar consideravelmente.

Quando diagnosticado, é aconselhável concluir uma avaliação completa para saber mais sobre as especificidades de um caso individual e os genes envolvidos.

Isso também fornecerá uma oportunidade para identificar questões que podem não ser prontamente aparentes, como variações na estrutura dos intestinos, que podem levar a obstruções intestinais e outros problemas médicos no futuro.

Síndrome de Waardenburg – Descrição

Síndrome de Waardenburg

Em 1951, o Dr. Petrus Waardenburg relatou uma síndrome de distopia canthorum, heterocromia da íris e perda auditiva. A distopia canthorum (também chamada telecanthus) descreve uma característica facial sutil, mas incomum, na qual os cantos internos dos olhos (canthi) são mais espaçados do que o normal, mas os próprios olhos (pupilas) são normalmente espaçados. O resultado é que os olhos parecem estar muito espaçados, embora não estejam. Heterocromia significa cor diferente e íris é a forma plural de íris – a parte colorida do olho. Assim, alguém com heterocromia da íris tem olhos de cores diferentes, geralmente um marrom e outro azul. Outra característica não notada originalmente pelo Dr. Waardenburg, mas agora considerada um sinal importante da síndrome de Waardenburg é um topete branco (mancha branca de cabelo estendendo-se para trás a partir da frente do couro cabeludo). Na verdade, distúrbios na pigmentação (coloração) de várias partes do corpo são características consistentes da síndrome de Waardenburg.

Anomalias físicas incomuns, mas graves, associadas à síndrome de Waardenburg incluem doença de Hirschsprung (malformação intestinal), espinha bífida, fenda labial/palatal e anormalidades musculoesqueléticas dos braços.

Cinco tipos de síndrome de Waardenburg foram definidos com base em sintomas clínicos ou ligação genética. A partir de 2000, seis genes diferentes foram associados à síndrome de Waardenburg.

A maioria das famílias apresenta herança autossômica dominante, mas herança autossômica recessiva e casos esporádicos (únicos) também são observados.

As pessoas com síndrome de Waardenburg não correm maior risco de retardo mental, e a perda de visão não é mais comum.

Para a maioria das pessoas com síndrome de Waardenburg, a perda auditiva é o único grande problema médico que terão.

WS1 é a forma “clássica” de síndrome de Waardenburg, e se alguém usa apenas o nome síndrome de Waardenburg (sem número modificador), provavelmente está se referindo ao grupo de distúrbios como um todo ou apenas WS1. WS2 pode ocasionalmente ser referido como síndrome de Waardenburg sem distopia canthorum. A WS3 também é conhecida como síndrome de Klein-Waardenburg, assim como a síndrome de Waardenburg com anomalias dos membros superiores.

Nomes alternativos para WS4 incluem doença de Waardenburg-Hirschsprung, síndrome de Waardenburg-Shah, síndrome de Shah-Waardenburg e doença de Hirschsprung com anomalia pigmentar.

Síndrome de Waardenburg – Perfil Genético

Desde a descrição original de seus pacientes pelo Dr. Waardenburg em 1951, muitas outras famílias com sintomas iguais ou semelhantes foram relatadas.

Em 1971, ficou claro que uma proporção de famílias tinha síndrome de Waardenburg sem distopia canthorum. Nesse ponto, a síndrome de Waardenburg foi dividida em dois tipos distintos, WS1 e WS2.

Além disso, alguns indivíduos com sinais típicos de WS1 também apresentavam sintomas musculoesqueléticos. Essa forma do distúrbio foi denominada síndrome de Klein-Waardenburg, agora também conhecida como WS3.

Além disso, alguns pesquisadores notaram ainda um padrão diferente de anomalias envolvendo defeitos de pigmentação e doença de Hirschsprung, que eventualmente se tornou conhecida como WS4. Finalmente, o teste genético das famílias WS2 mostrou pelo menos dois subtipos – aqueles que mostram ligação genética são designados como WS2A e WS2B.

Os quatro tipos principais da síndrome de Waardenburg foram todos estudados através da análise de DNA (genética). Existe alguma concordância entre os subtipos clínicos de síndrome de Waardenburg e mutações em diferentes genes, mas a análise genética também serviu para confundir um pouco o esquema de nomenclatura.

WS1

Várias mutações diferentes em uma única cópia do gene PAX3 no cromossomo 2 são responsáveis por todos os casos de WS1, o que significa que ela é sempre herdada como um traço autossômico dominante.

O gene PAX3 desempenha um papel na regulação de outros genes que têm alguma função na produção de melanócitos (células produtoras de pigmento). O PAX3 era anteriormente conhecido como o gene HUP2.

WS2A

As pessoas que têm sinais típicos de WS2 são designadas como tendo WS2A apenas se o teste genético mostrar que elas têm uma mutação no gene MITF no cromossomo 3. Como no caso de WS1, todos os casos de WS2A parecem ser autossômicos dominantes. Há evidências de que o MITF é um dos genes regulados pelo PAX3.

WS2B

Alguns indivíduos com WS2 típico tiveram análise do gene MITF normal. Uma busca por um gene WS2 diferente mostrou que alguns casos estão ligados a um gene no cromossomo 1.

Este gene foi provisoriamente designado WS2B até que sua localização cromossômica exata e produto proteico sejam identificados. WS2B exibe herança autossômica dominante.

WS3

Várias pessoas com uma forma grave de WS1 mostraram por análise genética ter uma deleção de uma pequena seção do cromossomo 2. Vários genes estão localizados nesta seção, incluindo o gene PAX3.

Nem todos os pacientes com WS3 tiveram exatamente a mesma anomalia genética no cromossomo 2, o que pode explicar a variação nos sintomas relatados. Algumas famílias com WS3 apresentaram herança autossômica dominante, enquanto outros indivíduos com a condição foram casos esporádicos.

WS4

Mutações em três genes diferentes – EDNRB, EDN3 e SOX10 nos cromossomos 13, 20 e 22, respectivamente – foram associadas ao WS4. Os casos de WS4 associados a EDNRB e EDN3 apresentam herança autossômica recessiva, enquanto os casos associados a SOX10 são herdados de forma dominante.

Indivíduos com um dos tipos autossômicos dominantes da síndrome de Waardenburg têm 50% de risco de transmitir o gene toda vez que têm um filho. Um casal que tem um filho com WS4 ligado a EDNRB ou EDN3 enfrenta um risco de 25% de recorrência em cada filho subseqüente. Síndrome de Waardenburg é bastante variável, mesmo dentro das famílias. Por exemplo, um pai com distúrbio mínimo de pigmentação, características faciais leves e sem perda auditiva pode ter um filho com características físicas pronunciadas e surdez, e vice-versa.

Pode haver alguma correlação entre mutações genéticas específicas e a incidência de certos sintomas, mas previsões precisas não são possíveis.

Síndrome de Waardenburg – Sinais e Sintomas

Síndrome de Waardenburg

WS1

A distopia canthorum é vista em 99% das pessoas com WS1. Outras características faciais podem incluir diminuição do comprimento do osso nasal, uma raiz nasal larga/alta (topo do nariz) e aumento do comprimento da face inferior. Setenta por cento das pessoas com WS1 apresentam alargamento medial das sobrancelhas ou sinófrise (junção das sobrancelhas no meio, também chamada de blefarofimose).

Algum tipo de distúrbio pigmentar está quase sempre presente e envolve hipopigmentação (diminuição da cor) da pele, cabelo e/ou íris. No entanto, ao contrário das formas mais comuns de albinismo que muitas vezes envolvem uma falta generalizada de pigmento no corpo, a síndrome de Waardenburg é caracterizada por manchas de hipopigmentação, muitas vezes denominadas “albinismo parcial”. Um topete branco ou envelhecimento prematuro é visto em cerca de 70% das pessoas com WS1.

Os cílios e manchas de pelos do corpo também podem ser hipopigmentados. A heterocromia da íris pode ser completa (25% dos pacientes) ou parcial (5% dos pacientes). Na heterocromia completa, cada olho tem uma cor diferente. Na heterocromia parcial, uma íris individual (em um ou ambos os olhos) é composta por duas cores. As pessoas com WS1 que não têm heterocromia de íris geralmente têm coloração azul brilhante em ambos os olhos.

Embora as estimativas variem, algum tipo de perda auditiva está presente em cerca de 60% dos indivíduos com WS1. A verdadeira prevalência é difícil de determinar devido à natureza variável da condição. Cerca de 80% das pessoas com perda auditiva são afetadas em ambas as orelhas (bilateral). A perda auditiva profunda ocorre em cerca de 25% de todas as pessoas diagnosticadas com WS1.

A espinha bífida (coluna aberta) é observada em uma porcentagem muito pequena de recém-nascidos com WS1, assim como a fissura labiopalatal. A doença de Hirschsprung, uma deformação na qual o cólon se torna alargado (megacólon), é uma anomalia um pouco mais frequente. A anomalia de Sprengel (omoplata elevada) também pode ser vista. No geral, cerca de 10% das crianças com WS1 têm uma dessas anomalias.

WS2

A principal distinção clínica entre WS1 e WS2 é a ausência de distopia canthorum em WS2. Caso contrário, as condições diferem principalmente pela incidência dos vários sintomas.

A incidência de perda auditiva em WS2 é de 80%, com cerca de 30% tendo uma perda profunda. A heterocromia da íris ocorre em 50% dos pacientes. Topete branco, envelhecimento prematuro e manchas cutâneas hipopigmentadas são encontrados em cerca de 15 a 20% das pessoas com WS2. Synophrys ocorre em apenas 5% dos pacientes.

WS3

WS3 poderia ser considerado um subtipo de WS1, pois ambos estão associados ao gene PAX3. A distinção é clínica, com o recurso adicional em WS3 sendo anormalidades dos músculos e ossos dos braços.

Alguns casos de WS3 foram esporádicos. Vários indivíduos diagnosticados com WS3 estiveram em famílias onde outros membros apresentavam sinais típicos de WS1. Assim, em alguns casos, WS3 pode ser considerada uma forma grave da síndrome de Waardenburg associada a PAX3 e é um exemplo dramático da variabilidade que pode ocorrer dentro das famílias.

WS4

Indivíduos com WS4 geralmente não têm distopia canthorum e muitas vezes não têm perda auditiva. A doença de Hirschsprung é a principal característica distintiva da WS4. Na verdade, os indivíduos que carregam um único gene EDNRB ou EDN3 anormal (em oposição a duas cópias anormais de qualquer gene em WS4) têm apenas a doença de Hirschsprung. Descobriu-se que uma pequena proporção de pessoas com WS4 tem um gene SOX10 anormal.

Síndrome de Waardenburg – Causas

A síndrome de Waardenburg é mais frequentemente herdada como um traço autossômico dominante. Isso significa que apenas um dos pais deve transmitir o gene defeituoso para que uma criança seja afetada.

Existem quatro tipos principais de síndrome de Waardenburg. Os mais comuns são tipo I e tipo II.

O tipo III (síndrome de Klein-Waardenburg) e o tipo IV (síndrome de Waardenburg-Shah) são mais raros.

Os múltiplos tipos desta síndrome resultam de defeitos em diferentes genes. A maioria das pessoas com essa doença tem um pai com a doença, mas os sintomas nos pais podem ser bem diferentes daqueles na criança.

Síndrome de Waardenburg – Diagnóstico

No início dos anos 90, um grupo de pesquisadores conhecido como Waardenburg Consortium (Consórcio Waardenburg) estabeleceu critérios para diagnosticar alguém com WS1.

Eles consideraram os principais critérios do WS1 como sendo:

Perda auditiva neurossensorial congênita (não devido a alguma outra causa óbvia)
Distúrbio pigmentar da íris
Hipopigmentação capilar de algum tipo
Distopia canthorum
Um parente de primeiro grau afetado (pai, irmão ou filho)

Os critérios menores estabelecidos pelo consórcio Waardenburg incluem:

Várias áreas de pele hipopigmentada
Sinofrys ou alargamento medial das sobrancelhas(E
Raiz nasal larga e alta
Asa nasal hipoplásica (cartilagem e pele ao redor das narinas)
Envelhecimento precoce do cabelo

Síndrome de Waardenburg – Tratamento

A consideração médica primária para pessoas com síndrome de Waardenburg é a perda auditiva. A intervenção mais eficaz são os aparelhos auditivos. É amplamente aceito que bebês com risco de perda auditiva, como aqueles que podem herdar a síndrome de Waardenburg de um dos pais, podem se beneficiar da triagem no período neonatal.

Um déficit auditivo não diagnosticado pode resultar em atrasos na fala e no aprendizado.

Crianças com perda auditiva profunda são elegíveis para adaptações especiais em sua educação, e toda a família pode se beneficiar começando a usar a linguagem de sinais desde muito cedo.

Embora a espinha bífida na síndrome de Waardenburg seja incomum, as possíveis complicações são sérias.

Bebês com espinha bífida geralmente apresentam danos na medula espinhal no nível da coluna vertebral aberta e, conseqüentemente, apresentam paralisia parcial ou total abaixo desse ponto.

A abertura na coluna pode ser reparada, mas o dano neurológico na medula espinhal é permanente. Fenda labial/palatal também é incomum na síndrome de Waardenburg, mas é um defeito congênito grave.

Crianças com fissura labiopalatal geralmente requerem várias cirurgias, mas o resultado do reparo geralmente é muito bom.

Seria prudente rastrear qualquer bebê de pais com síndrome de Waardenburg para a doença de Hirschsprung. A remoção cirúrgica ou reparação do segmento afetado do cólon é frequentemente necessária.

Dependendo da gravidade das anomalias musculoesqueléticas, uma criança com WS3 pode exigir algum tipo de intervenção ortopédica, como gesso, órtese ou cirurgia. Algumas crianças com WS3 tiveram apenas pequenas contraturas nas articulações dos braços e mãos.

O aconselhamento genético é indicado para qualquer família com síndrome de Waardenburg. O diagnóstico pré-natal pode ser uma opção se o teste genético na família for informativo, mas muitos casais podem não escolher o teste invasivo se não quiserem interromper a gravidez por síndrome de Waardenburg.

Fonte: www.agbell.org/www.facescranio.org/ghr.nlm.nih.gov/medlineplus.gov/www.wisegeek.org/rarediseases.info.nih.gov/www.www.healthline.com/www.albinism.org/www.boystown.org