Leucodistrofia

Leucodistrofia – Definição

A palavra leucodistrofia vem das palavras gregas leuko (que significa branco), dis (significado mal) e troféu (que significa crescimento).

Somando essas peças, a palavra leucodistrofia descreve uma doença que afeta o crescimento ou a manutenção da substância branca (mielina).

A leucodistrofia refere-se a um grupo de doenças genéticas raras que afetam os sistemas nervoso central e periférico. São doenças neurodegenerativas caracterizadas por anormalidades na mielina, a substância gordurosa que envolve, isola e facilita o funcionamento das células nervosas.

Leucodistrofia – O que é

A leucodistrofia é um termo abrangente que se refere a uma família de condições genéticas que envolvem mielina, uma gordura que envolve as células nervosas.

O termo, derivado do grego, significa “crescimento incorreto da substância branca ”.

Em pacientes com leucodistrofia, a mielina se degrada ou não cresce adequadamente, e o paciente desenvolve distúrbios do sistema nervoso.

As leucodistrofias podem ser caracterizadas como centrais ou periféricas, dependendo da parte do sistema nervoso envolvida, e podem ser muito graves.

Algumas leucodistrofias incluem: doença de Canavan, ataxia na infância com hipomielinização do sistema nervoso central, doença de Alexander, doença de Refsum, doença de Pelizaeus-Merzbacher, leucodistrofia metacromática, xantomatose cerebroteninosa e adrenoleucodistrofia.

Algumas condições parecem estar ligadas à herança étnica, como na leucodistrofia metacromática e na adrenoleucodistrofia em pessoas de herança escandinava e a doença de Canavan é de judeus asquenazes, enquanto outras aparecem espontaneamente em muitas populações diferentes.

Pessoas com leucodistrofia não possuem enzimas que ajudam o corpo a regular a mielina.

Em alguns casos, isso significa que a mielina se degrada ou não é construída adequadamente pelo corpo, enquanto em outros casos, o corpo pode ser lento para crescer a mielina, o que significa que, à medida que é decomposta, ela não é substituída.

Normalmente, os pacientes começam saudáveis, e experimentam um lento declínio neurológico que os leva a buscar tratamento com um neurologista que pode diagnosticar a leucodistrofia após realizar alguns testes diagnósticos.

A leucodistrofia comumente surge em bebês e crianças pequenas.

Os sintomas da leucodistrofia podem variar, dependendo da condição do paciente, mas podem incluir dificuldade para comer ou engolir, marcha cambaleante, coordenação inadequada, confusão e tremores.

Algumas formas causam cegueira, surdez e outras questões à medida que progridem.

Como outros distúrbios genéticos, a leucodistrofia não pode ser curada, porque envolve um erro fundamental no DNA do paciente, mas pode ser controlada.

Tomar medidas precoces pode melhorar a qualidade de vida do paciente e melhorar o conforto do paciente.

Pessoas em populações associadas a doenças genéticas, incluindo leucodistrofias, podem querer considerar fazer testes genéticos para ver se carregam genes perigosos.

Aconselhamento genético é especialmente aconselhável para pessoas que querem ter filhos, pois testes genéticos avançados podem ajudar os pais a tomarem decisões informadas, e podem ajudar os pais a evitar a concepção de uma criança que tem um distúrbio genético grave como a leucodistrofia.

Casais que passaram por repetidos problemas ao conceber ou múltiplos abortos podem também querer explorar opções de testes genéticos para ver se estão portando genes que resultam em defeitos congênitos que são incompatíveis com a vida.

Leucodistrofia metacromática – O que é

Leucodistrofia metacromática

A leucodistrofia metacromática é uma degeneração ou alteração da substância branca do sistema nervoso central e do cérebro.

Faz parte de uma família de doenças genéticas chamadas leucodistrofias que prejudicam a maneira como a bainha de mielina cresce ou se desenvolve.

Com leucodistrofia metacromática, existe uma deficiência de arilsulfatase A.

A arilsulfatase é a decompõe o sulfatide; no entanto, quando não é decomposta, os sulfatídeos se acumulam em níveis tóxicos e envenenam o sistema nervoso, o cérebro, os rins e o fígado – fazendo com que se deteriorem.

As pessoas podem ser afetadas com leucodistrofia metacromática durante três fases de suas vidas: adulta, juvenil e infantil tardia.

Se leucodistrofia metacromática quando a pessoa é um adulto, geralmente aparecerá depois que ela tiver dezesseis anos de idade.

Os primeiros sintomas para a forma de início adulto da leucodistrofia metacromática são alterações de personalidade, mudanças de comportamento, diminuição da capacidade de pensar ou realizar funções diárias, dormência das mãos e pés e problemas com a marcha.

Muitas vezes é diagnosticada como uma condição psiquiátrica ou uma forma de demência. Tem a progressão mais lenta – onde o declínio pode durar décadas – de qualquer uma das formas de leucodistrofia metacromática.

Na forma juvenil da leucodistrofia metacromática, o paciente é afetado entre as idades de três e dez anos. Eles normalmente começam a ter um desempenho ruim na escola, mostram sinais de demência e sofrem deterioração mental.

Da mesma forma que a forma de início adulto da leucodistrofia metacromática, os pacientes também têm problemas com a marcha, mudanças de comportamento e diminuição da capacidade intelectual.

Além disso, eles podem sofrer de convulsões ou espasmos musculares. Embora progrida mais lentamente do que a forma infantil tardia, a morte pode ocorrer entre dez e 20 anos após os primeiros sintomas aparecerem.

A forma mais progressiva de leucodistrofia metacromática infantil tardia, também é a mais comum. As crianças geralmente são afetadas depois de completarem um ano de idade; entretanto, em muitos casos, os sintomas podem não aparecer até os quatro anos de idade.

Os sintomas incluem a deterioração dos músculos, músculos excessivamente rígidos, atrasos no desenvolvimento, diminuição da visão até que o paciente se torne cego, convulsões, paralisia, problemas de deglutição e demência.

Infelizmente, as crianças podem entrar em coma e a maioria não vive de cinco a dez anos após o início dos sintomas.

Atualmente, não há tratamento para a leucodistrofia metacromática.

Em alguns casos, o paciente pode receber um transplante de medula óssea para retardar a progressão da doença; no entanto, ele deve ser detectado cedo para ser um plano de ação útil.

Outras medidas podem ser tomadas para dar ao paciente uma melhor qualidade de vida e tratar os sintomas.

Essas etapas incluem medicação para reduzir os sintomas e aliviar a dor, cirurgia para aliviar a dor nas áreas afetadas do corpo, fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala, terapia recreativa, dispositivos de assistência, exames oftalmológicos e tratamento de cálculos biliares. Pesquisas estão sendo conduzidas para aprender mais sobre a doença e como tratá-la.

Leucodistrofia – Descrição

Leucodistrofia deriva de duas palavras gregas; “leuco” significa branco, referindo-se à substância branca (mielina) do sistema nervoso, e “distrofia” significa crescimento ou desenvolvimento anormal. A mielina isola, ou reveste, as células nervosas, ajudando-as a transmitir sinais nervosos elétricos. É uma substância complexa composta por várias moléculas de gordura e proteína. Sem mielina, as células nervosas param de funcionar e eventualmente morrem. Também cobre a medula espinhal e as longas projeções de células nervosas, conhecidas como axônios, que inervam todos os tecidos periféricos.

Mais de 15 tipos diferentes de leucodistrofia foram descritos, o mais comum dos quais será discutido aqui. Eles são todos causados por uma anormalidade em um dos componentes da proteína da mielina ou por uma enzima defeituosa ou ausente que auxilia na produção ou degradação normal da mielina. Como tal, as leucodistrofias são muitas vezes referidas como doenças desmielinizantes ou dismielinizantes, bem como leucoencepalopatias.

Com base na parte do sistema nervoso mais afetada, as leucodistrofias podem ser categorizadas como centrais (cérebro e medula espinhal), periféricas ou combinadas. Os sintomas neurológicos variam amplamente, tanto dentro como entre os diferentes tipos. Todos os tipos de leucodistrofia são genéticos (presentes na concepção), progressivos e nunca se resolvem espontaneamente.

Nenhuma das leucodistrofias pode ser curada e os tratamentos eficazes são limitados.

Sistema nervoso – O que é

O sistema nervoso é formado por dois componentes principais: o sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP).

Juntos, eles interagem para carregar e receber sinais que são responsáveis por quase tudo o que fazemos, incluindo funções involuntárias, como o batimento cardíaco, além de funções voluntárias, como caminhar.

O SNC consiste no cérebro e na medula espinhal e contém bilhões de células especializadas conhecidas como neurônios.

Os neurônios têm projeções chamadas dendritos e axônios que contribuem para sua função única de transmitir sinais por todo o corpo. Os dendritos transportam sinais elétricos para o neurônio, enquanto os axônios os levam para longe do neurônio.

O SNP consiste no resto dos neurónios no corpo. Estes incluem os neurônios sensoriais, que detectam qualquer estímulo sensorial e alertam o SNC de sua presença, e os neurônios motores, que conectam o SNC aos músculos e executam instruções do SNC para o movimento.

Leucodistrofia – Causas e Sintomas

Todas as leucodistrofias são causadas por um componente proteico defeituoso da mielina ou por uma enzima com defeito que interage com uma das proteínas ou constituintes lipídicos. Em alguns casos, a mielina defeituosa, deficiente ou ausente pode causar a degeneração dos neurônios no sistema nervoso central ou periférico. Em outros casos, os neurônios permanecem intactos, mas a transmissão de sinais normais através dos nervos é afetada. Breves sinopses das leucodistrofias mais comuns são fornecidas abaixo.

A adrenoleucodistrofia (ALD), também chamada de doença de Addison com esclerose cerebral, ou leucodistrofia melanodérmica, é herdada principalmente como um traço recessivo ligado ao cromossomo X, mas também há uma forma autossômica recessiva rara (ALD neonatal). A adrenoleucodistrofia (ALD) ligada ao cromossomo X é causada por defeitos no gene ABCD1, também conhecido como gene ALDP (proteína ALD).

Uma enzima defeituosa nos peroxissomos (organelas que auxiliam na degradação de substâncias, incluindo alguns componentes da mielina) não consegue quebrar os ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA), que então se acumulam em níveis nocivos no sistema nervoso e nas glândulas supra-renais. Cerca de 35% dos indivíduos afetados têm a forma cerebral infantil ou adolescente de ALD, que é a mais grave.

A idade de início varia de quatro a dez anos, com sintomas iniciais de alterações comportamentais, hiperatividade e problemas de aprendizagem.

A pele assume uma aparência bronzeada devido à disfunção da glândula adrenal. Dentro de vários anos, desenvolvem-se déficits visuais e auditivos significativos, a coordenação motora piora e quase todos os meninos com a doença estão em estado vegetativo no meio da adolescência.

A adrenomieloneuropatia adulta (AMN) afeta 30% dos homens com adrenoleucodistrofia (ALD), o início dos sintomas pode ocorrer em qualquer lugar desde a adolescência até o final da idade adulta, e a progressão do distúrbio pode ocorrer ao longo de várias décadas.

A disfunção adrenal ocorre primeiro e os comprometimentos neurológicos subsequentes podem incluir paraplegia espástica, neuropatia periférica, impotência, distúrbios do esfíncter e hipogonadismo. Aproximadamente 10% dos indivíduos desenvolvem uma forma cerebral adulta, semelhante à variedade infantil, mas com sintomas mais leves e progressão mais lenta. Outros 15% têm apenas insuficiência adrenal e 10% dos homens positivos para uma mutação do gene ALDP são pré-sintomáticos no momento do teste. Cerca de 15% das mulheres portadoras desenvolvem algum grau de comprometimento neurológico.

A doença de Alexander é designada como uma condição autossômica dominante, mas acredita-se que a maioria dos casos relatados seja devido a novas mutações no gene da proteína glial fibrilar ácida (GFAP).

A idade média de início na forma infantil é de seis meses, com morte aos cinco anos. Os sinais/sintomas incluem macrocefalia progressiva (cabeça grande), regressão psicomotora, espasticidade e convulsões.

As formas juvenis e adultas menos comuns têm um curso clínico mais lento, apresentam ataxia e espasticidade, mas geralmente têm intelecto normal.

Os adultos afetados podem apresentar sintomas remitentes-recorrentes, semelhantes à esclerose múltipla. A presença de fibras de Rosenthal e proteínas gliais fibrilares ácidas (GFAP) ao redor dos nervos são sinais histológicos clássicos.

A doença de Canavan, também conhecida como degeneração esponjosa do SNC, é autossômica recessiva, secundária a mutações no gene da aspartoacilase (ASPA).

Os sintomas geralmente começam dois a quatro meses após o nascimento, com a morte ocorrendo aos 10 anos de idade. Os sinais/sintomas incluem aumento do perímetro cefálico, surdez, atrofia óptica, nistagmo, cegueira, hipotonia inicial seguida de espasticidade e convulsões.

A xantomatose cerebrotendinosa (CTX) é autossômica recessiva e resulta de mutações no gene CYP27A1. Grandes depósitos de colesterol e um de seus derivados, o colestanol, são encontrados em todo o corpo, particularmente nos tendões de Aquiles, cérebro e pulmões. A maioria dos indivíduos com CTX foram diagnosticados como jovens. Os sinais/sintomas incluem catarata e xantomas tendinosos (tumores gordurosos) nos estágios iniciais, com ataxia, espasticidade, retardo mental leve, demência, sintomas psiquiátricos, insuficiência respiratória e infarto do miocárdio devido ao desenvolvimento de aterosclerose nas décadas subsequentes.

A leucodistrofia de células globoides (GLD), também conhecida como doença de Krabbe e deficiência de galactocerebrosidase, é herdada de forma autossômica recessiva e causada por defeitos no gene da glicosilceramidase (GALC). As quatro formas clínicas de GLD, com base na idade de início, são infantil, infantil tardia, juvenil e adulta.

Cerca de 90% são diagnosticados com GLD infantil, com início em vários meses de idade e deterioração neurológica grave que progride para a morte na primeira infância. Os sinais/sintomas incluem surdez, cegueira, irritabilidade, febre episódica, deterioração mental, hipertonia na fase inicial, hipotonia tardia, convulsões, deterioração motora e neuropatia periférica.

As outras formas de GLD variam amplamente em gravidade dos sintomas e taxa de progressão, mas aquelas diagnosticadas posteriormente tendem a ter um prognóstico melhor.

A síndrome de Leigh, também chamada de encefalopatia necrotizante subaguda (SNE), refere-se a pelo menos oito distúrbios distintos herdados como traços autossômicos recessivos ou recessivos ligados ao cromossomo X.

Outros seis tipos exibem um padrão hereditário incomum conhecido como herança mitocondrial. As mitocôndrias são organelas produtoras de energia que contêm seus próprios genes. Com raras exceções, todas as mitocôndrias na primeira célula do embrião vêm do ovo. Portanto, a herança mitocondrial se assemelha à herança recessiva ligada ao cromossomo X, pois a doença só pode ser transmitida por mulheres, com a diferença, porém, de que crianças do sexo masculino e feminino são igualmente afetadas. Os sintomas da síndrome de Leigh geralmente se desenvolvem na infância ou na primeira infância (forma clássica), mas também pode ocorrer um início tardio com sintomas mais leves. A idade de início e a gravidade dos sintomas podem ser bastante variáveis em famílias com herança mitocondrial.

Os sinais/sintomas incluem déficit de crescimento, atrofia óptica, nistagmo, retinopatia pigmentar, padrões respiratórios anormais, insuficiência respiratória, hipotonia, retardo psicomotor, ataxia, distonia, espasticidade, lesões do tronco cerebral e retardo mental.

A leucoencefalopatia com desaparecimento da substância branca (LVWM) inclui ataxia infantil com hipomielinização do sistema nervoso central (CACH), leucoencefalopatia Cree (CLE) e ovarioleucodistrofia.

Todas as formas apresentam herança autossômica recessiva e são causadas por mutações na classe de genes EIF2B. Indivíduos com LVWM são tipicamente diagnosticados na infância, mas diagnósticos posteriores foram descritos. Os sintomas incluem principalmente ataxia, espasticidade e convulsões. Atrofia óptica também pode estar presente, juntamente com declínio intelectual leve.

Os sintomas neurológicos são progressivos, e episódios de deterioração dramática podem ocorrer após infecção ou traumatismo craniano menor. A idade média de início do CLE é de seis meses, seguida de uma rápida progressão e morte aos dois anos de idade. Os sintomas incluem hipotonia, convulsões, espasticidade, vômitos e diarreia.

A ovarioleucodistrofia apresenta sintomas neurológicos semelhantes aos da LVWM, com o achado adicional em mulheres de disgenesia ovariana.

A leucodistrofia metacromática (MLD), também chamada de lipidose de sulfatídeos e deficiência de arilsulfatase A (ARSA), é herdada como traço autossômico recessivo, devido a mutações no gene da arilsulfatase A (ARSA). A forma infantil tardia tem início em seis a 24 meses, e os principais sintomas iniciais são dificuldades de fala, distúrbios da marcha, problemas comportamentais e declínio intelectual.

A doença progride rapidamente; convulsões, cegueira e contrações musculares graves podem ocorrer, e a maioria das crianças fica acamada na primeira infância.

Formas juvenis e adultas de MLD geralmente apresentam primeiro sintomas psicológicos e diminuição do desempenho intelectual. A progressão da doença é semelhante à forma infantil tardia, mas pode ocorrer ao longo de vários anos a várias décadas.

A doença de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), que inclui a paraplegia espástica 2 (SPG2), é recessiva ligada ao cromossomo X e causada por mutações no gene PLP1. Os sinais/sintomas na forma clássica (tipo 1) desenvolvem-se na infância e progridem lentamente, ocorrendo a morte no final da adolescência ou início da idade adulta. A forma connatal (tipo 2) também se desenvolve na infância, mas progride mais rapidamente.

Os sintomas iniciais estereotipados envolvem movimentos rotatórios da cabeça e dos olhos, que podem desaparecer posteriormente. Outros sintomas incluem hipotonia, coreoatetose (movimentos involuntários lentos ou espasmódicos), espasticidade, ataxia cerebelar, demência e sintomas parkinsonianos. A paraplegia espástica é o sintoma inicial primário no SPG2.

Dependendo do tipo de mutação genética na família, mulheres portadoras ocasionais podem desenvolver alguns sintomas neurológicos.

A doença de Refsum, também chamada de neuropatia hereditária motora e sensorial (HMSN) IV, apresenta herança autossômica recessiva e é causada por mutações nos genes PAHX/PHYH ou PEX7. Indivíduos com doença de Refsum são incapazes de metabolizar o ácido fitânico, que então se acumula nos tecidos em níveis nocivos. O início dos sintomas ocorre desde a infância até o final da idade adulta, mas a maioria dos indivíduos é diagnosticada aos 20 anos. pele).

A síndrome de Zellweger (ZS), também conhecida como síndrome cerebro-hepatorrenal (CHR), é herdada de forma autossômica recessiva e causada por mutações em sete genes diferentes que afetam a função do peroxissomo. Eles são especialmente numerosos no cérebro, fígado e rins.

Um conjunto de sinais faciais/físicos distintos, anomalias e sintomas neurológicos estão presentes no nascimento. Os sintomas neurológicos primários são déficit de crescimento (baixo ganho de peso e falta de desenvolvimento de habilidades motoras normais), retardo mental, hipotonia e convulsões. A maioria dos bebês com ZS não sobrevive além dos 12 meses.

Leucodistrofia – Diagnóstico

Uma ampla variedade de testes e procedimentos para diagnosticar a leucodistrofia está disponível. Os métodos empregados dependem da suspeita diagnóstica do clínico, baseada em achados físicos e neurológicos, juntamente com a presença ou ausência de história familiar positiva.

Os testes se enquadram em várias categorias:

Estudos de imagem, como ressonância magnética especializada (MRI), para visualizar quaisquer anormalidades da substância branca do cérebro
Estudos histológicos (microscópicos) em pequenas amostras de tecido neural para procurar mielina anormal e/ou estrutura de células nervosas
Teste da função do nervo periférico usando um procedimento como a velocidade de condução nervosa (NCV), que mede a rapidez com que os sinais elétricos passam pelos nervos
Estudos bioquímicos para procurar componentes em excesso/diminuição ou produtos de degradação da mielina, ou enzimas relacionadas à mielina defeituosas/ausentes
Testes genéticos para rastrear mutações em um ou mais genes associados à suspeita de leucodistrofia

Diferentes tipos de leucodistrofia podem imitar uns aos outros, assim como outras doenças neurodegenerativas (por exemplo, esclerose múltipla), portanto, vários testes podem ser tentados antes que um diagnóstico seja alcançado. Alguns indivíduos com um distúrbio neurodegenerativo podem nunca receber um diagnóstico.

Um geneticista certificado pelo conselho tem maior probabilidade de fazer o diagnóstico correto, usando o menor número de testes no menor período de tempo.

O teste de portador, assim como o diagnóstico pré-natal, depende da disponibilidade de um marcador bioquímico ou genético estabelecido.

A disponibilidade e a precisão desses testes mudam constantemente para todos os distúrbios genéticos, e a interpretação dos resultados pode ser complicada. Para distúrbios raros, como as leucodistrofias, é especialmente importante consultar um conselheiro genético ou geneticista para obter as informações mais completas e atuais disponíveis.

Leucodistrofia – Tratamento

Na maioria dos casos, não há tratamento eficaz para um indivíduo diagnosticado com leucodistrofia. No entanto, várias das condições respondem a tratamentos específicos.

O transplante de medula óssea demonstrou ser bem-sucedido no tratamento de XL-ALD (e MLD), mas apenas em situações muito específicas. O uso de “óleo de Lorenzo”, um produto alimentar que consiste em ácido oleico, para tratar XL-ALD não demonstrou em vários estudos fornecer qualquer benefício consistente.

A insuficiência adrenal na ALD pode ser controlada com sucesso com o uso de glicocorticosteróides.

O tratamento eficaz da doença de Refsum é possível com uma dieta pobre em ácido fitânico. Melhorias na ataxia, neuropatia e ictiose são observadas, mas a dieta não pode restaurar qualquer perda de visão ou audição que tenha ocorrido.

A utilização de ácido quenodesoxicólico e ácido cólico (CDCA), em combinação com um fármaco redutor do colesterol, para o tratamento da CTX tem sido bem sucedida na interrupção da progressão da doença.

Em geral, tudo o que pode ser oferecido à maioria dos indivíduos com leucodistrofia é tratamento de suporte e terapia para tratar seus sintomas neurológicos.

Leucodistrofia – Resumo

As leucodistrofias são um grupo de doenças genéticas, metabólicas e progressivas raras que afetam o cérebro, a medula espinhal e, freqüentemente, os nervos periféricos.

Cada tipo de leucodistrofia é causada por uma anomalia genética específica que leva ao desenvolvimento ou destruição anormal da substância branca (bainha de mielina) do cérebro.

A bainha de mielina é a cobertura protetora do nervo e os nervos não podem funcionar normalmente sem ela.

Cada tipo de leucodistrofia afeta uma parte diferente da bainha de mielina, levando a uma série de problemas neurológicos.

Fonte: ulf.org/rarediseases.org/www.chop.edu/www.wisegeek.org/www.kennedykrieger.org/www.ninds.nih.gov/www.huntershope.org/www.ncbi.nlm.nih.gov/www.betterhealth.vic.gov.au