Hipofosfatasia

Hipofosfatasia – Definição

A hipofosfatasia é uma doença óssea hereditária cujos sintomas clínicos são altamente variáveis, variando desde a profunda falta de mineralização óssea, com a morte ocorrendo antes do parto até a perda precoce de dentes na idade adulta como único sinal. Ainda outros indivíduos afetados podem ter a anormalidade bioquímica característica, mas nenhum sinal clínico externo do distúrbio.

A hipofosfatasia é devida a níveis consistentemente baixos de uma enzima importante no corpo, a fosfatase alcalina.

Hipofosfatasia – O que é

A hipofosfatasia é um distúrbio hereditário raro que afeta a forma como ossos e dentes são formados.

Uma mutação genética impede que os tecidos duros do corpo se mineralizem corretamente, o que significa que eles são quebradiços e malformados.

A gravidade do distúrbio pode variar bastante, e algumas pessoas experimentam apenas pequenos problemas relacionados a dores ósseas na idade adulta.

Casos graves podem resultar em complicações potencialmente fatais na primeira infância e na infância.

Não existe uma cura clara para o distúrbio, mas uma combinação de cirurgia, fisioterapia e medicamentos pode ajudar muitas pessoas com hipofosfatasia a gerenciar bem suas condições e desfrutar de estilos de vida ativos.

Ossos e dentes ganham sua dureza através de um processo chamado mineralização que começa no útero e continua ao longo da vida de uma pessoa.

Uma enzima chamada fosfatase alcalina normalmente direciona o processo de mineralização, permitindo que cálcio, fosfatos e outras substâncias duras sejam utilizados na formação de ossos.

Pessoas que sofrem de hipofosfatasia não produzem enzimas fosfatase alcalina funcionais suficientes para facilitar a mineralização normal.

Formas mais leves da doença têm um padrão de herança autossômica dominante, que exige apenas que um dos pais carregue uma cópia defeituosa do gene que codifica a produção de fosfatase alcalina.

A hipofosfatasia grave geralmente ocorre quando ambos os pais são portadores do gene mutado.

A hipofosfatase presente no nascimento é geralmente caracterizada por sérias dificuldades respiratórias e alimentares e defeitos esqueléticos óbvios.

O tórax pode ser cedido e os braços e pernas geralmente são muito mais curtos que o normal. Em casos menos graves, os sintomas de hipofosfatasia podem não aparecer até mais tarde na infância.

Uma criança pode perder os dentes de leite em tenra idade, ter pernas e pulsos curvados e problemas respiratórios frequentes devido a ossos frágeis do peito.

Os sintomas que não se desenvolvem até a idade adulta são geralmente mais leves e podem incluir maior suscetibilidade a fraturas de pés e pernas, perda precoce de dentes adultos e artrite em várias articulações do corpo.

O tratamento da hipofosfatasia depende da gravidade dos sintomas.

Os bebês que nascem com complicações com risco de vida geralmente precisam ser colocados em ventiladores e outras máquinas de suporte na esperança de prevenir a insuficiência cardíaca e pulmonar.

Pacientes mais velhos geralmente precisam tomar medicamentos que ajudem seus ossos a absorver mais cálcio e outros minerais vitais.

Os procedimentos cirúrgicos podem ser considerados para reforçar os ossos com hastes e parafusos de metal.

Além disso, as sessões de fisioterapia podem ajudar pacientes adultos a desenvolver força muscular e reduzir as chances de sofrer fraturas ósseas.

Hipofosfatasia – Doença Óssea

Hipofosfatasia

A hipofosfatasia é uma doença óssea metabólica (química) herdada que resulta de baixos níveis de uma enzima chamada fosfatase alcalina.

As enzimas são proteínas que atuam nas reações químicas do corpo, quebrando outros produtos químicos. O fosfatase alcalina está normalmente presente em grandes quantidades no osso e no fígado.

Na hipofosfatasia, anormalidades no gene que produz a fosfatase alcalina levam à produção de fosfatase alcalina inativa.

Posteriormente, vários produtos químicos – incluindo fosfoetanolamina, piridoxal 5′-fosfato (uma forma de vitamina B6) e pirofosfato inorgânico – acumulam-se no corpo e são encontrados em grandes quantidades no sangue e na urina de pessoas com hipofosfatasia.

Parece que o acúmulo de pirofosfato inorgânico é a causa da característica calcificação defeituosa dos ossos em bebês e crianças (raquitismo) e em adultos (osteomalácia).

No entanto, a gravidade da hipofosfatasia é notavelmente variável de paciente para paciente.

Hipofosfatasia – Descrição

O termo hipofosfatasia foi cunhado pela primeira vez em 1948 por um pediatra canadense, Dr. J.C. Rathbun.

Ele o usou para descrever um bebê do sexo masculino que desenvolveu e depois morreu de raquitismo grave, perda de peso e convulsões.

Os níveis da enzima fosfatase alcalina estavam abaixo do normal em amostras de sangue e ossos dessa criança.

A hipofosfatasia é um distúrbio hereditário que afeta o desenvolvimento dos ossos e dentes.

Essa condição interrompe um processo chamado mineralização, no qual minerais como cálcio e fósforo são depositados no desenvolvimento de ossos e dentes.

A mineralização é fundamental para a formação de ossos fortes e rígidos e dentes que possam suportar mastigação e trituração.

Os sinais e sintomas da hipofosfatasia variam muito e podem aparecer desde o nascimento até a idade adulta. As formas mais graves do distúrbio tendem a ocorrer antes do nascimento e no início da infância.

A hipofosfatasia enfraquece e amolece os ossos, causando anormalidades esqueléticas semelhantes a outro distúrbio ósseo infantil chamado raquitismo. Os bebês afetados nascem com membros curtos, um peito com formato anormal e ossos macios do crânio. Complicações adicionais na infância incluem má alimentação e falha no ganho de peso, problemas respiratórios e altos níveis de cálcio no sangue (hipercalcemia), o que pode levar a vômitos recorrentes e problemas renais. Essas complicações são fatais em alguns casos.

As formas de hipofosfatasia que aparecem na infância ou na idade adulta são tipicamente menos graves do que aquelas que aparecem na infância.

A perda precoce de dentes decíduos (bebês) é um dos primeiros sinais da condição em crianças. As crianças afetadas podem ter baixa estatura com pernas inclinadas ou joelhos, joelheiras aumentadas de punho e tornozelo e formato anormal do crânio.

As formas adultas de hipofosfatasia são caracterizadas por um amolecimento dos ossos conhecido como osteomalácia. Nos adultos, fraturas recorrentes nos ossos do pé e da coxa podem levar a dor crônica.

Os adultos afetados podem perder prematuramente os dentes secundários (adultos) e apresentam maior risco de dor e inflamação nas articulações.

A forma mais branda dessa condição, chamada odonto-hipofosfatase, afeta apenas os dentes. As pessoas com esse distúrbio normalmente apresentam desenvolvimento dentário anormal e perda prematura dos dentes, mas não apresentam as anormalidades esqueléticas observadas em outras formas de hipofosfatasia.

Fosfatase alcalina – O que é

As fosfatases alcalinas são um grupo de enzimas usadas clinicamente para diagnosticar certas condições. As enzimas são proteínas que catalisam reações e as ajudam a acontecer muito mais rapidamente.

A atividade da fosfatase alcalina também pode ser o resultado de atividade normal, como gravidez ou crescimento ósseo. Embora presente em todos os tecidos do corpo, é mais prevalente no osso e no fígado.

Altos níveis são encontrados na placenta durante a gravidez.

Um teste de fosfatase alcalina frequentemente faz parte de um exame de sangue de rotina para verificar a função hepática. Níveis elevados são normais em crianças, pois sofrem um crescimento rápido de seus ossos.

Em adultos não grávidas, é motivo de preocupação e pode indicar várias condições patológicas.

Se houver altos níveis de fosfatase alcalina, outros testes podem ser feitos para determinar se há um problema ósseo ou hepático.

Várias condições hepáticas podem causar altos níveis, incluindo cirrose, tumores, hepatites e intoxicação por medicamentos.

Ossos fraturados e a propagação do câncer ao osso também podem resultar em níveis elevados.

A doença de Paget é um distúrbio ósseo crônico que geralmente é diagnosticado por grandes quantidades de fosfatase alcalina. Muitas outras condições também podem causar níveis enzimáticos elevados.

Se a fonte dos níveis elevados não estiver clara, existem maneiras bioquímicas para determinar qual tipo de fosfatase alcalina é responsável pela atividade.

As formas óssea e hepática diferem em sua estabilidade ao calor.

Pode-se também realizar eletroforese e executar as amostras em gel com corrente elétrica para distinguir as diferentes formas. Haverá diferenças visíveis na localização das diferentes enzimas no gel.

Níveis baixos de fosfatase alcalina são observados com menos frequência do que os altos. Níveis baixos podem indicar vários tipos de anemia grave ou leucemia mielóide crônica.

Mulheres na pós-menopausa que tomam estrogênio para osteoporose também podem ter níveis mais baixos, assim como homens que fizeram cirurgia cardíaca recentemente ou sofrem de desnutrição ou hipotireoidismo.

O modo de ação das fosfatases alcalinas é remover os grupos fosfato, PO4, de certas moléculas. Esse processo é chamado de desfosforilação. Essas enzimas podem atuar em muitos tipos de compostos, incluindo nucleotídeos – os blocos de construção do DNA. Proteínas e DNA também podem ser desfosforilados. As fosfatases alcalinas funcionam melhor em um ambiente alcalino ou de alto pH.

Existem usos não médicos práticos para fosfatases alcalinas. Estes são usados na biologia molecular para separar o grupo fosfato da extremidade 5 ‘ou cinco primos do DNA.

Isso impede que o DNA forme um círculo e o deixe linear para o próximo passo experimental. Tais processos também são utilizados na pasteurização do leite, como um marcador para garantir que o leite seja pasteurizado.

A enzima perde a atividade a altas temperaturas e para de reagir com um corante quando o processo de pasteurização é concluído.

Hipofosfatasia – Sintomas

Cada indivíduo que tem hipofosfatasia tem características clínicas derivadas do comprometimento generalizado da mineralização esquelética. Seis formas clínicas diferentes foram reconhecidas.

O prognóstico associado a cada forma depende da gravidade da doença e da idade em que a condição é reconhecida pela primeira vez.

Embora os indivíduos afetados dentro de uma família tendam a ter anormalidades semelhantes, é possível ver variabilidade clínica mesmo entre parentes.

Hipofosfatasia – Diagnóstico

Hipofosfatasia

Após o nascimento, um diagnóstico de hipofosfatasia é baseado em uma combinação de exame físico, radiografia e estudos bioquímicos.

A radiografia pode ser particularmente útil na diferenciação entre as formas mais graves de hipofosfatasia (perinatal, infantil) e outras doenças ósseas hereditárias. Na forma perinatal, o esqueleto geralmente aparece completamente desnaturado, ocasionalmente ausente. Fraturas ósseas podem ser observadas.

Os achados radiográficos na forma infantil são semelhantes aos observados na forma perinatal, mas geralmente são muito menos graves.

A análise bioquímica pode ser realizada em uma amostra de sangue de rotina. O soro pode ser usado para determinar o nível de atividade da fosfatase alcalina. Isso geralmente representa TNSALP e, em indivíduos afetados, geralmente é baixo. No entanto, é importante que a amostra seja obtida e manuseada corretamente no laboratório para não interferir na atividade da enzima e aumentar a probabilidade de um resultado incorreto. Além disso, os valores de cada indivíduo devem ser interpretados com cuidado, pois a variação normalmente ocorre com base no sexo e na idade de uma pessoa.

A anormalidade genética que causa hipofosfatasia leva a uma forma inativa de TNSALP na maioria dos casos. Como resultado, as substâncias químicas sobre as quais a enzima normalmente agiria começam a se acumular ou aumentar no sangue e na urina. Esse acúmulo é o que acelera a calcificação defeituosa do osso. Em teoria, essas substâncias poderiam ser medidas para estabelecer um diagnóstico de hipofosfatasia. Embora nenhum tenha provado ser confiável sozinho em todas as situações, alguns parecem mais promissores do que outros.

Estes incluem piridoxal-5-fosfato (PLP), fosfoetanolamina ou pirofosfato inorgânico. Resultados anormais (altos) fornecem suporte adicional para um diagnóstico de hipofosfatasia quando outros sinais clínicos também foram reconhecidos.

O diagnóstico pré-natal de hipofosfatasia foi relatado com sucesso, embora antes do advento dos testes moleculares, nem sempre fosse totalmente confiável.

O teste pré-natal tem sido amplamente utilizado para a detecção da forma letal perinatal da hipofosfatasia. Em alguns casos, as anormalidades ósseas graves desse tipo foram perdidas com um ultrassom padrão no meio da gravidez, mas posteriormente identificadas em um ultrassom realizado muito mais tarde. Embora isso possa ser devido, em parte, à inexperiência da pessoa que realiza o ultrassom, a natureza clínica altamente variável da hipofosfatasia também é responsável.

Uma radiografia fetal pode ser realizada como acompanhamento de qualquer avaliação ultrassonográfica pré-natal suspeita.

Tanto a amostragem de vilosidades coriônicas (CVS) quanto a amniocentese foram realizadas, mas ocasionalmente também foram complicadas por fatores técnicos. Por exemplo, células cultivadas de uma amostra de vilo ou líquido amniótico podem ser usadas para determinar a atividade de ALP. Como existem quatro formas de ALP em humanos, a forma TNSALP, que é anormal na hipofosfatasia, não pode ser analisada diretamente. Uma interpretação precisa dos resultados do teste pode, portanto, não ser possível.

A análise direta do gene TNSALP, portanto, é a maior promessa para o diagnóstico pré-natal preciso. Muitas mutações TNSALP diferentes foram identificadas; muitos foram encontrados apenas em famílias individuais.

Também não é incomum que dois pais portadores tenham, cada um, uma mutação diferente. A análise direta é, portanto, atualmente possível apenas para as famílias que tiveram pelo menos uma criança afetada e cujas mutações já foram determinadas.

Tanto o CVS quanto a amniocentese podem ser usados nessas famílias para estudos de mutação. O diagnóstico pré-natal rápido de hipofosfatasia no contexto de uma história familiar negativa é difícil.

Hipofosfatasia – Tratamento

Para aquelas famílias nas quais as mutações subjacentes são desconhecidas, o método mais confiável de diagnóstico pré-natal para hipofosfatasia letal perinatal inclui uma combinação de CVS ou amniocentese para estudos bioquímicos, bem como avaliações ultrassonográficas seriadas durante a gravidez. Se um diagnóstico for feito com certeza relativamente no início da gravidez, os futuros pais devem ter a opção de interromper a gravidez.

A partir de 2001, não há nenhuma terapia médica eficaz estabelecida para qualquer forma de hipofosfatasia.

O cuidado é direcionado principalmente para a prevenção ou correção de complicações relacionadas à doença.

Atendimento odontológico especializado é altamente recomendado para aqueles indivíduos com anormalidades dentárias.

A fisioterapia e o manejo ortopédico são importantes no cuidado e tratamento de complicações ósseas, como fraturas.

Crianças pequenas com a forma infantil também devem ser cuidadosamente monitoradas quanto ao aumento da pressão dentro da cabeça devido à fusão precoce dos ossos do crânio.

Tratamentos tradicionais para raquitismo ou osteomalácia, como vitamina D ou outros suplementos minerais, devem ser evitados, pois esses sintomas ósseos representam apenas um componente de um problema médico complexo herdado, e não adquirido.

Hipofosfatasia – Resumo

A hipofosfatasia é uma condição genética que causa desenvolvimento anormal dos ossos e dentes.

A gravidade da hipofosfatasia pode variar amplamente, desde a morte fetal até fraturas que não começam até a idade adulta.

Sinais e sintomas podem incluir problemas de alimentação e respiratórios na infância; baixa estatura; ossos fracos e moles; membros curtos; outras anormalidades esqueléticas; e hipercalcemia.

Complicações podem ser fatais.

A forma mais branda da doença, chamada odontohipofosfatase, afeta apenas os dentes.

A hipofosfatasia é causada por mutações no gene ALPL.

A hipofosfatasia perinatal (início antes do nascimento) e a hipofosfatasia infantil são herdadas de maneira autossômica recessiva.

As formas mais leves, especialmente as formas adultas e a odonto-hipofosfatasia, podem ser herdadas de maneira autossômica recessiva ou dominante autossômica.

Embora o tratamento sempre tenha sido sintomático e de suporte, recentemente uma terapia de reposição enzimática chamada asfotase alfa demonstrou melhorar as manifestações ósseas de pessoas com hipofosfatasia de início na infância e foi aprovada pelo FDA (Food and Drug Administration), isto é, Administração de Alimentos e Medicamentos.

Fonte: www.magicfoundation.org/rarediseases.info.nih.gov/www.magicfo/www.osteo.org/www.ncbi.nlm.nih.gov/www.gale.com