Doença de Menkes

Doença de Menkes – Definição

A síndrome de Menkes é uma condição recessiva ligada ao sexo caracterizada por convulsões e deterioração neurológica, anormalidades do tecido conjuntivo e cabelos crespos e grossos.

Os homens afetados são frequentemente diagnosticados nos primeiros meses de vida e morrem na primeira infância.

Doença de Menkes – O que é

A doença de Menkes é uma doença genética que afeta a capacidade do corpo de processar cobre. Os sintomas incluem convulsões, crescimento lento, músculos frouxos e cabelos crespos (enrugados).

Não há cura para a doença de Menkes, mas receber tratamento com cobre nas primeiras quatro semanas de vida pode melhorar os sintomas e prolongar a vida do seu filho.

Você precisa de cobre para ajudar os sistemas do corpo a funcionar como deveriam, incluindo:

Sistema nervoso (cérebro e nervos).
Ossos.
Cabelo.
Pele.
Veias de sangue.

A doença de Menkes pode causar danos graves ao sistema nervoso do seu filho. As crianças com a doença geralmente não conseguem crescer e prosperar, e a doença é fatal.

Como o cabelo crespo é um sinal precoce comum, algumas pessoas chamam isso de doença do cabelo crespo.

Os especialistas acreditam que a doença de Menkes afeta cerca de um em cada 100.000 a 250.000 nascidos vivos em todo o mundo.

O cobre é um mineral essencial que nosso corpo utiliza de várias maneiras. Embora o corpo utilize apenas uma pequena quantidade de cobre, mesmo essa pequena quantidade é necessária para muitas funções.

O cobre ajuda no metabolismo, no funcionamento do cérebro, na formação de vasos sanguíneos e células sanguíneas, na cicatrização de feridas e no sistema imunológico.

O cobre também ajuda a converter o ferro em uma forma utilizável no corpo. Está naturalmente disponível em muitos alimentos e suplementos dietéticos.

A doença de Menkes, também conhecida como síndrome de Menkes, é uma doença causada por uma mutação no gene ATP7A.

Este gene ATP7A afeta a forma como o corpo transporta o cobre e mantém os níveis de cobre.

A doença de Menkes ocorre principalmente em bebês do sexo masculino e é caracterizada por cabelos grossos e crespos (que levam ao apelido de “doença dos cabelos crespos”), bem como pela incapacidade de crescer e prosperar. Acredita-se que a doença de Menkes ocorra em cerca de 1 em cada 35.000 nascidos vivos do sexo masculino.

A doença de Menkes geralmente causa baixos níveis de cobre no plasma sanguíneo, no fígado e no cérebro. A condição também reduz as atividades de enzimas dependentes de cobre no corpo.

O cobre pode acumular-se em outros tecidos, como os rins. Como a doença impede o corpo de usar o cobre corretamente, a doença de Menkes pode causar sérios danos ao cérebro e ao sistema nervoso, além de prejudicar o desenvolvimento da criança.

Doença de Menkes – Descrição

Doença de Menkes

A síndrome de Menkes também é conhecida como doença de Menkes e “síndrome do cabelo crespo”.

Foi originalmente descrita em 1962 com base em uma família de ascendência inglesa e irlandesa que tinha cinco bebês do sexo masculino com uma síndrome distinta de degeneração neurológica progressiva, cabelo peculiar e retardo de crescimento.

Cada um dos meninos parecia normal ao nascer, mas, com vários meses de idade, desenvolveu convulsões e começou a regredir em suas habilidades físicas. Cada criança morreu cedo, com a mais velha sobrevivendo apenas até os três anos e meio.

Em 1972, a síndrome de Menkes foi associada a uma deficiência congênita de cobre. Está agora claro que esta falta de cobre, um elemento essencial para o crescimento e desenvolvimento normais, inibe o trabalho de enzimas específicas no corpo.

Os sinais e sintomas clínicos da síndrome de Menkes são resultado direto dessas anormalidades bioquímicas.

Aproximadamente 90–95% dos pacientes com síndrome de Menkes apresentam curso clínico grave. Isto representa a síndrome de Menkes clássica.

Homens com formas mais leves de síndrome de Menkes também foram descritos.

A apresentação mais branda é agora conhecida como síndrome do corno occipital (SHO), que é alélica à síndrome de Menkes: ambas as condições são devidas a diferentes mutações no mesmo gene.

As mutações responsáveis pela OHS causam principalmente anormalidades no tecido conjuntivo e têm efeitos significativamente mais leves no desenvolvimento intelectual. Indivíduos com SHO também vivem mais do que aqueles com síndrome de Menkes clássica.

Doença de Menkes – Sintomas

Doença de Menkes

Os bebês com síndrome de Menkes clássica parecem normais ao nascer e continuam a se desenvolver normalmente durante aproximadamente as primeiras oito a dez semanas de vida.

Aproximadamente aos dois a três meses de idade, os bebês afetados começam a perder marcos de desenvolvimento previamente alcançados, como o controle da cabeça e o sorriso social. Eles perdem o tônus muscular e tornam-se hipotônicos ou moles, desenvolvem convulsões e começam a não prosperar. As mudanças na aparência do rosto e do cabelo tornam-se mais aparentes.

O diagnóstico da síndrome de Menkes costuma ser feito nessa época.

As características clínicas da síndrome de Menkes incluem:

Neurológico

Deterioração mental e deficiência devido a anomalias cerebrais estruturais e funcionais
Convulsões
Incapacidade de regular a temperatura corporal (hipotermia)
Dificuldades de alimentação e sono
Diminuição do tônus muscular

Tecido conjuntivo

Vasos sanguíneos tortuosos devido à formação anormal das paredes dos vasos sanguíneos
Anormalidades na formação óssea, conforme observado por radiografia (crânio, ossos longos e costelas)
Divertículos da bexiga
Pele flácida, principalmente na nuca, nas axilas e no tronco
Juntas soltas

Outro

Características faciais incomuns (queixo, bochechas rechonchudas, orelhas grandes)
Cabelo anormal, incluindo cílios e sobrancelhas
Leve, mesmo para família, coloração de pele e cabelo (hipopigmentação)
Erupção dentária retardada
Visão prejudicada
Audição normal

O cabelo de indivíduos com síndrome de Menkes merece uma discussão especial, principalmente porque essa condição às vezes também é chamada de síndrome do cabelo crespo.

O cabelo anormal normalmente não é evidente durante os primeiros meses de vida. No entanto, na época em que os outros sinais físicos da doença se tornam mais aparentes, o cabelo adquire aparência e textura incomuns. Na inspeção ampliada, é curto, esparso, grosso e retorcido. Foi comparado à textura de um pano de limpeza de lã de aço. Ele mostra uma orientação incomum, conhecida como pili torti, uma torção de 180 graus da haste do cabelo. Geralmente é frágil e quebra facilmente. O cabelo de todos os indivíduos afetados apresenta essas alterações características; também está presente em algumas mulheres que são conhecidas portadoras de genes.

A morte ocorre precocemente em homens com síndrome de Menkes, geralmente aos três anos de idade na doença clássica. No entanto, uma sobrevida mais longa não é incomum e provavelmente se deve a melhorias mais recentes nos cuidados médicos.

A gravidade da doença e a sua taxa de progressão são bastante consistentes entre homens não tratados numa única família.

Doença de Menkes – Causa

Doença de Menkes

A doença de Menkes é uma doença genética. Um bebê nasce com isso. Cerca de 2 em cada 3 pessoas com doença de Menkes herdaram um gene defeituoso transmitido pela mãe biológica. O outro 1 em cada 3 casos resulta de novas mutações (alterações) no gene ATP7A.

O gene que causa a doença de Menkes, chamado ATP7A, afeta a capacidade do seu corpo de produzir uma proteína que controla as quantidades de cobre no seu corpo.

Quando o gene ATP7A não funciona como deveria, seu corpo não consegue transportar o cobre corretamente.

Pessoas designadas como homens ao nascer (AMAB) têm muito mais probabilidade de herdar o gene do que pessoas designadas como mulheres ao nascer (AFAB).

A síndrome de Menkes é uma doença genética ligada ao X. Isso significa que o gene está associado ao cromossomo X. Como as pessoas AMAB têm apenas um cromossomo X, elas só precisam de um gene defeituoso para herdar a doença de Menkes. As pessoas AFAB têm dois cromossomos X, então precisam herdar dois genes defeituosos para que o distúrbio ocorra.

Doença de Menkes – Complicações

A síndrome de Menkes é uma doença neurodegenerativa. Causa problemas cerebrais e cognitivos (de pensamento) que pioram com o tempo.

Crianças e adultos com doença de Menkes podem ter:

Problemas de sangramento cerebral, como hematomas subdurais.
Bolsas salientes nas paredes da bexiga ou do trato digestivo (diverticulose).
Excesso de pequenos ossos (ossos wormianos) no crânio.
Perda de movimento coordenado (habilidades motoras).
Baixa densidade óssea (osteoporose) que pode causar fraturas ósseas.
Vasos sanguíneos torcidos (síndrome de tortuosidade arterial).

Se as crianças apresentarem sangramento cerebral e ossos quebrados, os profissionais de saúde podem se preocupar com um possível abuso infantil.

Converse com seu médico sobre o teste da doença de Menkes se você sabe que seu filho vive em um ambiente seguro, mas apresenta esses sintomas.

Doença de Menkes – Diagnóstico

Doença de Menkes

Geralmente, suspeita-se de um diagnóstico inicial da síndrome de Menkes com base na combinação de características físicas. No entanto, como estas características são geralmente subtis no período neonatal, podem passar despercebidas, especialmente se não houver história familiar prévia da doença.

Uma história pré-natal e neonatal um tanto comum foi reconhecida entre os bebês afetados.

As histórias geralmente incluem: trabalho de parto prematuro; grandes hematomas na cabeça do bebê após um parto vaginal aparentemente normal e sem complicações; hipotermia; baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia); e icterícia.

As hérnias podem estar presentes no umbigo ou na região da virilha. Esses achados são inespecíficos e ocorrem em gestações normais e em bebês não afetados. Contudo, a sua presença pode alertar um médico experiente que a síndrome de Menkes deve ser considerada como uma possibilidade, especialmente quando outros sinais clínicos também estão presentes.

Um diagnóstico clínico é fortemente apoiado pela diminuição dos níveis séricos de cobre e ceruloplasmina, uma proteína no sangue à qual a maior parte do cobre está ligada. Resultados anormais, entretanto, não confirmam o diagnóstico, uma vez que os níveis de cobre e ceruloplasmina também podem estar baixos em bebês normais durante os primeiros meses de vida. Um diagnóstico definitivo da síndrome de Menkes é possível por meio de análise bioquímica específica para medir o nível de acúmulo de cobre nas células ou pela identificação da mutação responsável no gene MNK.

Ambos os tipos de análise representam testes altamente especializados e estão disponíveis apenas através de um número limitado de laboratórios no mundo.

O diagnóstico pré-natal, no contexto de uma história familiar da doença, é possível. Idealmente, o estatuto de portadora de uma mulher terá sido determinado antes da gravidez, uma vez que a detecção do portador pode ser difícil e demorada. A análise de mutação é a maneira mais direta e precisa de determinar o status do portador. Para que isto seja possível, a mutação MNK num membro da família afetado deve ter sido previamente determinada. A análise de ligação é outra possibilidade, mas requer amostras de sangue de outros membros da família, incluindo o parente afetado, para facilitar a interpretação dos resultados. Se o parente afetado falecer, uma amostra de DNA armazenada pode ser usada.

Outros métodos não moleculares de detecção de portadores incluem a análise de amostras de cabelo para procurar áreas de pili torti, aumento da fragilidade ou hipopigmentação.

Células da pele cultivadas em laboratório podem ser usadas para medir o acúmulo de cobre radioativo. Contudo, estas abordagens nem sempre são fiáveis, mesmo em transportadores conhecidos.

Se uma mulher não for portadora, o teste pré-natal para a síndrome de Menkes geralmente não é necessário em nenhuma de suas gestações. No entanto, no caso de uma mulher ser portadora confirmada, podem ser oferecidos testes pré-natais, como amostragem de vilosidades coriônicas (CVS) ou amniocentese. Os exames de ultrassom por si só não ajudam no diagnóstico.

A vilosidades coriônicas (CVS) ou a amniocentese determinarão o sexo fetal: se for mulher, geralmente não são recomendados testes adicionais, uma vez que se espera que as filhas portadoras sejam normais.

O teste de portador na filha pode ser realizado após o nascimento, se desejado, ou adiado para mais tarde na vida.

Testes adicionais são oferecidos quando o feto é do sexo masculino. Se os estudos de mutação não puderem ser realizados porque a mutação na família é desconhecida, a análise bioquímica poderá ser tentada.

Os testes bioquímicos apresentam sérias desvantagens e um diagnóstico correto nem sempre é possível.

O tecido obtido durante a CVS normalmente tem um teor de cobre muito baixo e também é muito suscetível à contaminação por tecido materno ou por fontes externas, como instrumentos de laboratório ou recipientes.

Como resultado, se o nível de cobre exceder um determinado nível, uma gravidez não afetada poderá ser falsamente identificada como afetada.

São necessárias precauções específicas de manuseamento para minimizar este risco.

Existem preocupações semelhantes para uma amostra obtida por amniocentese. Normalmente, as células obtidas neste procedimento são cultivadas e cultivadas em laboratório.

É feita uma medição da quantidade total de cobre acumulado durante um determinado período.

O momento da amniocentese na gravidez é crítico porque as células do líquido amniótico não crescem tão rapidamente após a idade gestacional de 18 semanas.

Problemas no crescimento celular causam dificuldades significativas na interpretação dos resultados bioquímicos.

Outros métodos de diagnóstico estão sendo investigados. Dois aspectos promissores são a avaliação da concentração de cobre numa amostra da placenta (extremamente elevada nas gestações afectadas) e o nível de catecolaminas (baixo) numa amostra de sangue do cordão umbilical. Ambos os métodos, que são rápidos, confiáveis e realizados imediatamente após o parto, exigem claramente um alto nível de suspeita do distúrbio. Na maioria dos casos, isso será baseado na história de um filho afetado anteriormente, em resultados de testes pré-natais anormais ou pouco claros, ou em ambos. Mulheres que não têm histórico familiar de síndrome de Menkes e, portanto, não se espera que estejam em risco, não fazem este teste.

Doença de Menkes – Tratamento

O problema crítico subjacente para pacientes com síndrome de Menkes é uma deficiência induzida de cobre. A absorção de cobre é normal, mas a anomalia genética impede a liberação de cobre para as enzimas apropriadas nas células.

O cobre acumula-se no sistema intestinal e os pacientes não conseguem satisfazer as suas necessidades nutricionais mais básicas. Os efeitos mais graves são aparentes durante o primeiro ano de vida, quando o crescimento do cérebro e o desenvolvimento físico ocorrem mais rapidamente. O cobre é necessário para que ambos os processos ocorram normalmente.

O tratamento da síndrome de Menkes se concentrou em fornecer aos pacientes uma fonte extra de cobre para tentar entregá-lo às enzimas que precisam dele para o funcionamento normal.

Estudos nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) concentraram-se no uso de um composto de cobre-histidina em homens afetados.

A histidina de cobre está normalmente presente no soro humano e é provavelmente a forma pela qual o cobre é absorvido pelo fígado. Além disso, em laboratório, foi demonstrado que a presença de histidina no soro aumenta a captação de cobre. As injeções diárias são a forma de tratamento com maior sucesso até o momento.

Duas conclusões foram tiradas deste trabalho:

1) O tratamento é mais bem sucedido quando iniciado numa idade precoce. A maioria dos meninos tratados, mas não todos, alcançaram marcos de desenvolvimento mais normais e tiveram comprometimento mental mais leve.
2) O tratamento é muito menos eficaz se iniciado após vários meses de idade ou quando os sintomas neurológicos já tiverem começado. Embora melhorias mais leves nas áreas de desenvolvimento físico, personalidade e hábitos de sono tenham sido relatadas em meninos cujo tratamento começou mais tarde, o grau de deficiência mental não foi significativamente alterado.

Um estudo separado em 1998 deu ainda mais apoio a estes resultados. Este estudo acompanhou quatro homens afetados com síndrome de Menkes clássica, todos os quais iniciaram tratamento com cobre-histidina logo após o nascimento. Três dos quatro homens nasceram em famílias com outros parentes afectados; a quarta criança foi diagnosticada com três semanas de idade. Todos os quatro mostraram melhorias significativas no seu desenvolvimento e curso clínico. Nenhum era completamente normal, mas as anormalidades clínicas restantes eram semelhantes às observadas em pacientes com síndrome do corno occipital. O sobrevivente mais velho do grupo tinha 20 anos na época desta publicação.

Esta informação apoia fortemente a importância da terapia nutricional no cuidado de pacientes com síndrome de Menkes. O tratamento precoce é melhor, mas requer diagnóstico precoce.

Também não deve ser visto como uma “cura”. Foi demonstrado que diminui a gravidade da síndrome, mas não a elimina. Assim, o diagnóstico pré-natal e as suas possíveis limitações devem continuar a ser discutidos com futuros pais conhecidos por estarem em risco. Estudos de mutação devem ser realizados, sempre que possível, para aumentar a precisão dos resultados dos testes.

Doença de Menkes – Prognóstico

A morte geralmente ocorre aos três anos de idade em homens não tratados com síndrome de Menkes clássica, embora tenham sido relatados sobreviventes de longo prazo.

O tratamento com suplemento de cobre resultou em melhora do desenvolvimento físico, deficiência mental mais branda e prolongamento da vida útil em alguns homens afetados. No entanto, nem todos os pacientes responderam da mesma forma. Além disso, os pacientes tratados após o início dos sintomas tiveram pior desempenho do que aqueles tratados antes dos sintomas ocorrerem.

A pesquisa continua para refinar a melhor dosagem de cobre-histidina, determinar o momento e a via de tratamento ideais e desenvolver novas estratégias de tratamento.

Fonte: www.nlm.nih.gov/www.ncbi.nlm.nih.gov/www.gale.com/medlineplus.gov/my.clevelandclinic.org/rarediseases.org/www.nationwidechildrens.org/healthjade.net/www.indianpediatrics.net