Foliculogênese

Foliculogênese – O que é

Dentro do ovário, no órgão do sistema reprodutor feminino, encontram-se os folículos. Estes são uma “bolsa” de líquido que contém um óvulo (ovócito) imaturo.

Após a puberdade um número de folículos são estimulados a crescer, entrando em uma fase de desenvolvimento.

Os folículos possuem óvulos que não estão desenvolvidos, envolto por camadas de células foliculares, também conhecidas como células da granulosa e teca, este óvulo é armazenado para formação, crescimento e maturação, processo este denominado foliculogênese.

Diferentes hormônios agem neste processo, os mesmos ativam folículos primordiais (formados na fase fetal),tornando-os folículos dominantes, que podem alcançar o estágio mais desenvolvido, passando a ser chamado de folículo de Graaf ou folículo ovulatório.

Destacam-se os hormônios hipofisários, ou seja, produzido pela hipófise (glândula endócrina), que possui múltiplas funções, localizada na parte inferior do cérebro, controlada pelo hipotálamo.

Ocorre o aumento do FSH (follicle-stimulatinghormone), hormônio envolvido na estimulação e desenvolvimento dos folículos.

Com o óvulo quase maduro é, o momento da ovulação. Para isso, é necessária a liberação de outro hormônio, o LH, este é responsável pelo processo final de maturação do folículo e pela liberação do óvulo.

O nível de estrogênio no corpo aumenta e causa um rápido crescimento do hormônio luteinizante, o LH, que age no processo final da foliculogênese, e faz o folículo dominante romper e liberar o óvulo maduro que entrará na tuba uterina, processo que recebe o nome de ovulação.

Na sequência, o folículo vazio se transforma em corpo lúteo, que antes abrigava o óvulo e, depois passa a possuir papel importante na secreção da progesterona, que inibe a síntese de FSH e LH que já tiveram sua função realizada no desenvolvimento folicular. A progesterona agora passa a atuar para que o endométrio se mantenha grosso e, possa ser possível a gravidez.

Na ausência da fecundação do óvulo, este hormônio age na menstruação.

Foliculogênese – Ovários

Os ovários, assim como os testículos, exercem uma dupla função, exócrina e endócrina, consistindo na produção de gametas, os oócitos, além de hormônios sexuais, estrogênios e progesterona.

Enquanto nos testículos as duas funções são asseguradas permanentemente a partir da puberdade por duas estruturas distintas, porém, no ovário são exercidas ciclicamente, entre a puberdade e a menopausa, e resultam da evolução de uma mesma unidade morfológica, o folículo ovariano, situado dentro do estroma cortical.

O folículo primordial

Por volta do 7º mês de desenvolvimento embrionário, o córtex ovariano contém um estoque definitivo de vários milhões de folículos primordiais que diminui progressivamente até a menopausa.

Cada folículo, dentro do estroma cortical, é constituído por um oócito de 1ª ordem (oócito 1) circundado por uma camada de células foliculares achatadas, essas células sendo recobertas por uma membrana basal (membrana de Slavjanski). O oócito 1 mede cerca de 30 µm de diâmetro.

O folículo primário: É caracterizada pela transformação das células foliculares achatadas em células cúbicas.

O folículo secundário

Este folículo é denominado secundário uma vez que a multiplicação das células foliculares constitui uma segunda camada ao redor do oócito. O diâmetro do folículo aumenta progressivamente até cerca de 180 µm.

As células foliculares atingem cerca de 5.000 em número e juntas constituem a granulosa. O oócito 1 inicia seu crescimento e seu diâmetro aumenta de 40 para 60 µm. No último estágio de seu desenvolvimento, o folículo secundário aparece circundado por ilhotas irregularmente espaçadas de células epitelioides diferenciadas de fibroblastos do estroma e em relação aos capilares. Juntas, as células epitelioides constituem a teca interna (teca interna) do folículo. O folículo secundário, fornecido com sua teca interna, é denominado folículo pré-antral.

O folículo terciário

Também chamado de folículo cavitário ou folículo antral, é caracterizado pela presença de uma cavidade (antro) na granulosa e uma teca externa, uma camada fibrosa ao redor da teca interna.

Aumenta consideravelmente em volume devido à rápida multiplicação das células foliculares, que atingirá cerca de 50 milhões em número. No final de seu desenvolvimento, o folículo (cerca de 2 cm de diâmetro) se tornará um folículo pré-ovulatório ou maduro.

Nos aglomerados da granulosa aparecem pequenas gotas de líquido cuja confluência forma o antro que contém o fluido folicular produzido pelas células foliculares. Em torno do oócito, a granulosa se projeta na cavidade folicular – o cúmulos oophorus. A teca interna, separada da granulosa pela membrana de Slavjanski, é composta por numerosos aglomerados de células epitelioides.

A microscopia eletrônica revela que essas células têm características de células esteroidogênicas, idênticas às observadas nas células de Leydig.

A teca externa é composta por uma espessa camada de fibras de colágeno, atravessada por numerosos capilares sanguíneos; contém miofibroblastos diferenciados dos fibroblastos do estroma.

Até o estágio pré-ovulatório da evolução folicular, o oócito abrigado no cumulus é um oócito 1 bloqueado no final da prófase (estágio de diacinese). O crescimento citoplasmático continua e o oócito atinge cerca de 120 µm de diâmetro.

O período pré-ovulatório e ovulação

Ao final de seu crescimento, o folículo maduro reage a uma descarga de hormônios gonadotrópicos por meio de grandes transformações que culminam em ruptura folicular (ovulação).

As células do cumulus secretam grandes quantidades de ácido hialurônico que se acumula no espaço intercelular e provoca a dissociação do cumulus seguida de sua ruptura: o oócito envolvido por certa quantidade de células foliculares é liberado no fluido folicular. A região apical, o estroma ovariano, é o local de uma vasoconstrição que resulta em isquemia seguida de necrose, em poucas horas, do estroma e da parede folicular. A secreção gonadotrópica dará origem a uma liberação de histamina e bradicinina, levando a um edema da teca. Ao mesmo tempo, a secreção de um ativador do plasminogênio também ativará as colagenases que irão dissociar a teca externa, ação essa reforçada pela liberação de prostaglandinas. Por último, as células do epitélio ovariano na região apical, pareceriam estar sujeitas à autólise, levando à liberação de hidrolases lisossomais e, portanto, à dissociação do ápice (um mecanismo que poderia ser deficiente no folículo não rompido luteinizado [LUF ] síndrome).

O oócito completa sua maturação citoplasmática e nuclear no citoplasma, os grânulos corticais migram para a periferia e se fixam na membrana plasmática. A meiose é retomada, mas novamente bloqueada na metáfase de 2ª divisão (metáfase II). A ovulação começa com a ruptura dos tecidos necrosados do ápice (estigma). O fluido folicular viscoso começa a fluir. A diminuição da pressão do líquido folicular induz uma série de contrações rítmicas dos miofibroblastos da teca externa e de todo o estroma cortical que levam à expulsão do fluido folicular e do ovócito II circundado por células do cúmulo.

O corpo lúteo

Após a expulsão do ovócito, o folículo apresenta aspecto plissado. É então chamado de folículo deiscente.

A membrana de Slavjanski desaparece completamente e os capilares sanguíneos da teca invadem rapidamente a granulosa, provocando a transformação dessas células (luteinização) pela constituição do corpo lúteo.

Os vasos sanguíneos atravessam completamente a granulosa e se abrem na cavidade folicular, causando uma hemorragia circunscrita e rapidamente coagulada (coágulo central).

As células da granulosa são transformadas em grandes células luteais, com aproximadamente 40 µm de diâmetro, cuja ultraestrutura é a mesma das células esteroidogênicas. As células da teca interna (dificilmente modificadas) constituem as pequenas células luteais ou paraluteínicas, situadas na periferia do corpo lúteo e formando cordões que penetram mais ou menos profundamente na camada das células grandes.

Atresia folicular e luteólise

Entre o 7º mês de vida fetal e a menopausa, a maioria dos folículos gametogênicos involui (folículos involutivos ou atréticos). Apenas 300-400 folículos atingirão o estágio pré-ovulatório.

Todos os folículos involutivos que preservam por certo tempo sua teca interna são chamados de folículos ecogênicos. As células da teca desses folículos como um todo constituem a glândula intersticial do ovário.

A involução do corpo lúteo, ou luteólise, ocorre mais frequentemente na forma de degeneração fibrosa ou fibro-hialina com lise celular e síntese de fibra de colágeno marcada, que termina na formação de uma organela volumosa chamada “corpo albicans”. O processo é relativamente lento e estendido por várias semanas.

Dinâmica do crescimento folicular

No ser humano, o estoque de folículos primordiais, chamados de “folículos de reserva”, é de cerca de 1 milhão ao nascer e, no início da puberdade, algumas centenas de milhares. Como já enfatizado, praticamente todos os folículos (mais de 99%) serão afetados pelo fenômeno da atresia, mas em estágios variáveis do curso de desenvolvimento. A interregulação desses dois fenômenos fisiológicos – crescimento e atresia – é governada por mecanismos complexos, que agora começam a ser elucidados na mulher humana, por meio das obras de Gougeon em particular.

Foi estabelecido que uma média de 85 dias – ou seja, correspondendo a 3 ciclos ovarianos – separe o momento em que um folículo se torna pré-ovulatório (estágio 8 da classificação de Gougeon) e o momento em que ele diferenciou sua teca interna (ou seja, está no estágio 1 ou “pré-antral”). Isso significa que um folículo pré-ovulatório entra no estágio pré-antral 85 dias antes, no meio do ciclo, no momento da descarga pré-ovulatória dos hormônios gonadotrópicos, hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH).

Como também se reconhece que a entrada no estágio pré-antral ocorre aleatoriamente em qualquer momento do ciclo, pode-se deduzir que todos os folículos que se diferenciam de sua teca em um momento que não corresponde ao período pré-ovulatório irão evoluir mais ou menos rapidamente para atresia.

Uma hipótese levantada é que a concentração de FSH plasmático no momento da diferenciação da teca condiciona a qualidade futura da teca e, mais geralmente, do folículo a que pertence.

No entanto, é reconhecido que, até um diâmetro de 2-4 mm (estágio 4-5), o crescimento folicular requer apenas uma concentração mínima (basal) de FSH. Folículos de até 4 mm de diâmetro podem ser encontrados em meninas impuberal ou em mulheres que usam contracepção hormonal. O crescimento folicular adicional requer estimulação por hormônios gonadotrópicos e, mais especialmente, por FSH.

Podemos, portanto, distinguir três etapas:

Recrutamento folicular, correspondente à entrada no crescimento terminal de um grupo de folículos (estágios 5 a 8).
Seleção folicular, que resultará no surgimento do futuro folículo ovulatório.
Dominância folicular, exercida pelo folículo selecionado e que levará à evolução atrética dos demais folículos.

Na fêmea humana, o recrutamento ocorre durante os primeiros dias do ciclo e afeta no máximo 5 folículos por ovário, com 3-5 mm de diâmetro (estágio 5).

Corresponde a uma elevação do nível plasmático de FSH observada no início do ciclo.

A seleção torna-se mais óbvia logo em seguida: diz respeito ao folículo com maior índice mitótico e, geralmente, com o maior diâmetro. Este folículo continuará seu crescimento (estágios 6-7) enquanto o nível de FSH diminui (sob a ação de um feedback negativo devido ao aumento do estradiol), e sinais de atresia aparecem nos outros folículos. É interessante notar que, se FSH exógeno for fornecido, puro ou associado a LH (gonadotrofina menopáusica humana [hMG]), esses folículos podem ser “recuperados” e, assim, evitar a atresia. É o princípio dos tratamentos estimuladores das funções ovarianas (hMG ou FSH puro) que levam a ovulações múltiplas.

A dominância do folículo selecionado é claramente evidente na segunda parte da fase folicular: o crescimento continua (estágios 7-8) enquanto o nível de FSH continua a diminuir: tal fenômeno pode ser responsável por uma melhor absorção de FSH, mas também por uma resposta amplificada ao FSH, acionando um mecanismo autócrino, correspondente à produção de fatores de crescimento, como o IGF-I, pelas células da granulosa. De fato, para esses grandes folículos, a evolução para crescimento contínuo ou atresia está diretamente ligada às potencialidades de aromatização da célula da granulosa que terminará na transformação em estrogênios dos andrógenos originários da teca interna.

O folículo dominante possui, até a descarga gonadotrópica pré-ovulatória, alta atividade aromática. Ele pode secretar uma proteína, chamada “reguladora”, que talvez pudesse inibir a atividade da aromatase dos outros folículos por meio de um mecanismo parácrino.

Regulação das funções ovarianas

As funções ovarianas estão sob o controle dos hormônios gonadotrópicos hipofisários cíclicos, que por sua vez são submetidos à estimulação pelo peptídeo hipotalâmico do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH). O FSH plasmático aumenta no início de um ciclo, depois diminui antes de um pico que atinge seu ápice cerca de 24 horas antes da ovulação (ou seja, D 13) e é, portanto, sincronizado com o de LH, constituindo a descarga pré-ovulatória de gonadotrofinas.

Os níveis de estradiol aumentam progressivamente durante a fase folicular: o estradiol é secretado por todos os folículos recrutados no início do ciclo, então, como a atresia afeta gradualmente a maioria desses folículos, é secretado pelo folículo dominante. É aceito que o estradiol exerce primeiro um feedback negativo clássico sobre a glândula pituitária, que então se torna positivo a partir de um certo nível, e então desencadeia a descarga gonadotrópica nas 24 horas seguintes ao pico de estradiol.

A progesterona então começa a ser secretada pelo folículo pré-ovulatório maduro e pode ser detectada no fluido folicular, mas somente depois que o corpo lúteo é formado é que aparece em grandes concentrações no sangue para atingir o máximo no 21º dia.

As características importantes podem ser resumidas da seguinte forma: quando o folículo atinge um diâmetro de aproximadamente 5 mm (estágios 5-6), os índices mitóticos das células da teca e da granulosa diminuem, enquanto suas respectivas funções secretoras ocorrem de forma coordenada: estimulado por LH (apenas pequenas quantidades são necessárias), as células da teca produzem quantidades crescentes de andrógenos, que são transformados em estrógenos pelas células da granulosa exibindo capacidades aumentadas de aromatização através da estimulação de FSH.

O FSH induz duas sínteses importantes nessas células: o complexo enzimático responsável pela aromatização, por um lado, e os receptores de LH, por outro.

Ocorre uma desaceleração recíproca na síntese de progesterona e aromatização e, portanto, na síntese de estradiol. Até o pico gonadotrópico, esse equilíbrio é a favor da aromatização (síntese de progesterona inibida).

Em contraste, nas 24-48 horas antes da ovulação, o nível de LH aumenta, enquanto o número de seus receptores aumenta, e a luteinização do folículo começa, com desaceleração da aromatização.

Na prática clínica sabe-se que a luteinização de um folículo ainda imaturo perturba as funções ovarianas e em particular a ovulação.

Após a constituição do corpo lúteo, as células luteais da granulosa são as principais responsáveis pela secreção de progesterona, enquanto as células da teca luteal adquirem a possibilidade de aromatizar os andrógenos, secretando estradiol diretamente. A célula da granulosa é submetida a uma complexa regulação parácrina e autócrina, cujo objetivo geral é controlar a atividade da aromatase. Entre os efetores positivos conhecidos, o IGF-I é essencialmente importante.

Os efetores negativos são mais numerosos: progesterona, inibina (controle autócrino), fator de crescimento epidérmico e 5a-dihidrotestosterona (controle parácrino).

Fonte: Camila Correia/J.F. Guerin